國(guó)家衛(wèi)生健康委11月13日舉行新聞發(fā)布會(huì)，中國(guó)疾控中心病毒病所國(guó)家流感中心主任王大燕表示，我國(guó)各地冬春季流感流行季通常是每年的10月中下旬至次年的3月中上旬左右，一般在1月份左右達(dá)到峰值。

近期全國(guó)流感監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)南方省份、北方省份流感活動(dòng)持續(xù)呈上升趨勢(shì)，南方省份高于北方省份，各地區(qū)正逐漸進(jìn)入冬春季流感流行季，流行的流感病毒主要以甲型H3N2亞型為主。

隨著冬春流感季的到來(lái)，大眾將面臨流感高發(fā)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，市場(chǎng)也在擔(dān)憂(yōu)今年3月份流感季奧司他韋被搶斷貨的情況是否會(huì)重新出現(xiàn)。而奧司他韋之所以被稱(chēng)之為“神藥”，主要是疾病暴發(fā)+藥品療效+藥品不可及等因素所疊加而形成的概念，背后其實(shí)也代表著國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥所面臨的“卡脖子”。

面對(duì)患者未被滿(mǎn)足的臨床需求，眾生藥業(yè)基于呼吸道疾病領(lǐng)域的深耕及創(chuàng)新藥研發(fā)實(shí)力的積累，積極布局流感創(chuàng)新藥賽道。近期，眾生藥業(yè)用于治療成人單純性甲型流感的一類(lèi)創(chuàng)新藥物昂拉地韋片已結(jié)束Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組，憑借頂線(xiàn)數(shù)據(jù)積極的初步統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，市場(chǎng)公認(rèn)昂拉地韋片有望成為流感“神藥”接力者。

藥品空間廣闊，“神藥”也有短板

流感是常見(jiàn)但可造成嚴(yán)重后果的急性呼吸系統(tǒng)傳染病，患者可能發(fā)生肺炎、支氣管炎、鼻竇炎等并發(fā)癥，造成住院甚至死亡。WHO數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，流感每年可導(dǎo)致約5%—10%的成人、20%—30%的兒童感染，造成多達(dá)500萬(wàn)例重癥病例和65萬(wàn)例死亡。

流感病例的激增推動(dòng)流感藥物市場(chǎng)的持續(xù)增長(zhǎng)，根據(jù)Growth Plus Reports發(fā)布的最新報(bào)告，全球流感藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)在2030年將達(dá)到15.1億美元，并在預(yù)測(cè)期內(nèi)以4.8%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。常見(jiàn)流感病毒毒株均對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑和RNA聚合酶抑制劑敏感，因此，流感藥大多以神經(jīng)氨酸酶抑制劑和RNA聚合酶抑制劑為靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)。

當(dāng)前臨床可用的流感藥物為神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋。RNA聚合酶抑制劑法匹拉韋僅限于其它抗流感病藥物治療無(wú)效或效果不佳時(shí)使用。其他藥物包括Cap-依賴(lài)型核酸內(nèi)切酶選擇性抑制劑瑪巴洛沙韋和血凝素酶抑制劑阿比多爾。上述藥品中，僅奧司他韋為口服制劑，可見(jiàn)目前流感口服用藥市場(chǎng)是藍(lán)海的競(jìng)爭(zhēng)格局。

奧司他韋作為“神藥”上市已經(jīng)27年，2023年上半年國(guó)內(nèi)主要終端銷(xiāo)售額達(dá)到59.46億元，高銷(xiāo)售額背后奧司他韋的耐藥性及副作用問(wèn)題日益引發(fā)公眾重視。比如2007年發(fā)現(xiàn)神經(jīng)氨酸酶第275位的組氨酸突變成酪氨酸（H275Y），使流感病毒株H1N1對(duì)奧司他韋敏感性降低到原來(lái)的1/400以下。

2005年，奧司他韋被報(bào)道可以透過(guò)血腦屏障，F(xiàn)DA甚至給予黑框警告，存在兒童幻覺(jué)和自殺的嚴(yán)重不良事件先例。2017年WHO不推薦預(yù)防性使用奧司他韋，并限制奧司他韋用于確診或疑似流感重癥住院患者引起的嚴(yán)重疾病的治療。

“超級(jí)達(dá)菲”瑪巴洛沙韋雖起效速度及安全性?xún)?yōu)于奧司他韋，但口服一次后發(fā)生耐藥性突變比例為2.2%～23.4%，兒童患者發(fā)生耐藥比例甚至更高。因此，瑪巴洛沙韋上市后銷(xiāo)售情況并未達(dá)到預(yù)期水平，2023年上半年國(guó)內(nèi)主要終端銷(xiāo)售額僅為2.55億元，遠(yuǎn)低于奧司他韋。

而在流感大流行期間，現(xiàn)有抗病毒藥物一旦發(fā)生耐藥，將對(duì)社會(huì)公共衛(wèi)生造成較嚴(yán)重威脅。同時(shí)，由于流感病毒高突變率以及病毒之間重組現(xiàn)象的發(fā)生，在多變的流感病毒面前，奧司他韋、瑪巴洛沙韋等已經(jīng)顯得難以招架。

國(guó)貨之光，抗病毒活性?xún)?yōu)異

臨床前數(shù)據(jù)顯示，眾生藥業(yè)昂拉地韋片對(duì)包括H7N9禽流感在內(nèi)的多種不同亞型流感病毒株，以及奧司他韋、瑪巴洛沙韋耐藥株均有效，體外抗流感病毒活性約為奧司他韋的1000倍以上、瑪巴洛沙韋的50倍以上。

II期和III期臨床研究由組長(zhǎng)單位廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院和全國(guó)主要研究者、總負(fù)責(zé)人鐘南山院士（Leading PI）帶領(lǐng)和指導(dǎo)。已完成的II期臨床研究結(jié)果表明，昂拉地韋片600 mg QD較安慰劑組能夠顯著縮短流感七項(xiàng)癥狀緩解時(shí)間和發(fā)熱緩解時(shí)間，并能快速降低和清除體內(nèi)流感病毒。

III期臨床研究頂線(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，昂拉地韋片組主要有效性終點(diǎn)指標(biāo)-中位七項(xiàng)流感癥狀緩解時(shí)間較安慰劑組顯著縮短了39%，較奧司他韋組縮短了近10%；這一結(jié)果也比瑪巴洛沙韋在其Ⅲ期臨床研究中較安慰劑縮短了33%的數(shù)據(jù)更加優(yōu)異。

根據(jù)美國(guó)FDA要求，眾生藥業(yè)此前開(kāi)展了昂拉地韋片對(duì)美國(guó)甲型流感病毒株和對(duì)瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株活性測(cè)試。結(jié)果顯示，昂拉地韋片對(duì)兩種美國(guó)流感病毒株H1N1和H3N2以及瑪巴洛沙韋耐藥的病毒株均有活性，且活性水平EC50仍保持在0.01~0.03nM水平，針對(duì)瑪巴洛沙韋耐藥病毒株的體外EC90活性達(dá)到瑪巴洛沙韋的3000倍。

專(zhuān)家表示，昂拉地韋片是國(guó)內(nèi)第一個(gè)RNA聚合酶抑制劑，也是全球同靶點(diǎn)唯一完成治療單純性甲型流感Ⅲ期臨床試驗(yàn)的First-in-Class藥物，預(yù)計(jì)四季度會(huì)提交上市申報(bào)，明年年內(nèi)能夠拿到批文。作為有新型作用機(jī)制抗流感病毒藥物，昂拉地韋片有望成為全球首個(gè)流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制劑治療藥物，后續(xù)上市對(duì)日益嚴(yán)峻的公眾健康形勢(shì)和未被滿(mǎn)足的臨床需求顯得尤為迫切。

隨著昂拉地韋片的上市，眾生藥業(yè)將深入創(chuàng)新產(chǎn)品收獲期。面對(duì)創(chuàng)新產(chǎn)品其所聚焦領(lǐng)域的廣闊市場(chǎng)空間，眾生藥業(yè)或?qū)⒊孙L(fēng)而起，成為醫(yī)藥創(chuàng)新黑馬，實(shí)現(xiàn)戴維斯雙擊。

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