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SCLS|一種冠狀病毒廣譜多肽抑制劑有效抑制新冠病毒感染

2023-08-19 18:28:20   來源:互聯網  作者: 

摘要:冠狀病毒,尤其是新冠病毒,給人類帶來了嚴重危害,因而亟需具有新冠病毒或冠狀病毒廣譜性的新型抗病毒藥物。

冠狀病毒,尤其是新冠病毒,給人類帶來了嚴重危害,因而亟需具有新冠病毒或冠狀病毒廣譜性的新型抗病毒藥物。近日,中國科學院微生物研究所高福院士、王奇慧團隊與深圳翰宇藥業、中國科學院武漢病毒研究所楊航合作在Science China Life Sciences(《中國科學:生命科學》英文版)發表題為“A pan-coronavirus peptide inhibitor prevents SARS-CoV-2 infection in mice by intranasal delivery”的研究論文 (Wu et al., 2023),報道了目前正處于臨床II期評價的抗新冠多肽鼻噴霧劑HY3000的設計及廣譜抗病毒活性。

冠狀病毒表面刺突蛋白(S)是介導病毒入侵宿主細胞的關鍵蛋白,因而成為藥物和疫苗開發的重要靶點。S蛋白受體結合域(RBD)是中和抗體的主要靶點,但也是新冠病毒變異株突變的熱點區域,使得抗體療效下降甚至喪失。S蛋白的S2亞基介導病毒囊膜與細胞膜的融合,在變構過程中,其七肽重復區1(HR1)和七肽重復區2(HR2)形成穩定的六螺旋束,促進膜融合。靶向HR1的多肽融合抑制劑可以阻斷六螺旋束的形成,進而抑制膜融合,從而發揮抗病毒感染的效果。

早在“非典”和中東呼吸綜合征出現時期,高福院士團隊先后解析了SARS-CoV和MERS-CoV的膜融合機制,并以此為基礎分別設計了針對SARS-CoV的多肽抑制劑SARS-HR2和針對MERS-CoV的多肽抑制劑P1,通過阻斷病毒囊膜與宿主細胞膜的融合來抑制病毒感染(Zhu et al., 2004; Gao et al., 2013)?;陂L期的研究積累,新冠疫情暴發初期,高福院士團隊解析了新冠病毒膜融合機制基礎,并設計了靶向新冠病毒HR1的多肽抑制劑P3,能夠抑制新冠病毒感染(Sun et al., 2020)。

為了進一步提高P3多肽的活性,開發抗新冠病毒多肽膜融合抑制劑,本文基于結構設計了16種P3衍生物,發現其中P315多肽的抗病毒活性最好,相比于P3提高了約8倍,并進一步通過PEG和膽固醇修飾,獲得活性提高約1000倍的P315V3脂肽,即HY3000。

體外假病毒或真病毒實驗結果表明,HY3000能夠廣譜高效抑制所有檢測的新冠病毒變異毒株,包括XBB.1.5,也能有效抑制多種具有高感染人風險的沙貝病毒,包括RaTG13、GD/1/2019等,并且能夠抑制SARS-CoV、MERS-CoV及季節性冠狀病毒HCoV-NL63、HCoV-229E和HCoV-OC43,表現出冠狀病毒廣譜性。體內保護實驗結果顯示,通過鼻內給藥,HY3000能有效降低小鼠肺部病毒載量,改善病理損傷。

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圖1 多肽的設計及廣譜抗病毒活性

基于有效的抗病毒效果,HY3000鼻噴霧劑于2022年8月24日獲得國家藥品監督管理局化學藥I類創新藥I期臨床試驗批準,現已完成I期臨床試驗,藥物安全性良好,目前正在國內開展臨床II期試驗。同時,HY3000于2023年1月28日獲得美國FDA臨床試驗受理。

中國科學院微生物研究所博士后仵麗麗、博士生鄭安琪、助理研究員柴彥和深圳翰宇藥業唐洋明副總裁為文章共同第一作者,中國科學院微生物研究所高福院士、王奇慧研究員及中國科學院武漢病毒研究所楊航研究員為共同通訊作者。中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所武桂珍研究員、深圳市第三人民醫院張明霞主任和深圳市疾病預防控制中心屈靜博士對本研究提供了重要幫助。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目經費的支持。


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