“歸去來兮”的顏寧，引發了科技圈的關注。

關注的焦點之一在于，有人認為AlphaFold公布了超過350000種蛋白質結構預測模型，覆蓋幾乎整個人類蛋白質組，并表示AI已經砸了結構生物學家的飯碗。

雖然科學家與AI各有所長，兩者并非取代關系，但這也從側面體現了AI在蛋白質結構預測方面的強大能力——它運算速度快、不需要休息，曾被人詬病的預測準確度也越來越高。

而這種能力被科學家移花接木到制藥行業，可用于發現全新的藥物研發過程，比如全球款獲批的新冠特效藥Paxlovid，便依靠晶泰科技的預測算法，僅用六周就確認了該候選藥物的優勢晶型。

而AI制藥，也日益為人關注。

本期「硬科技有點意思」欄目，我們請到了圖靈?達爾文實驗室副主任 趙宇，一起來聊聊「AI制藥」的技術路線、瓶頸與突破點。歡迎留言互動并分享你的觀點，文末有彩蛋哦～

趙宇｜中科計算技術西部研究院客座教授；圖靈?達爾文實驗室副主任。計算醫學的發起與倡導人之一， “計算醫學沙龍”召集人。長期深耕信息技術產業，融合IT+BT推進生物醫藥產業。

1.AI為制藥，并非條條通羅馬

AI制藥到底有多火？據上海國際生物醫藥產業周發布的《2022AI制藥行業觀察報告》統計，從2014年至2018年，全球AI制藥領域的投資額增長了15倍。國外AI制藥的先行者如Exscientia、Recursion等，均在此期間成立并發展壯大。

在AI制藥的領域，中國公司也沒有缺席。僅2021年，國內便有20余家AI制藥公司獲得融資，融資額近百億元。麥肯錫的報告也顯示，全球融資額前20的AI制藥公司中，有29%的資金都來自中國。中國的創企和資本，都是AI制藥領域的重要力量。

那么，為什么我們需要AI制藥呢？

一方面，生物醫藥行業素有新靶點缺乏驗證，而熱門靶點研發扎堆的情況，這導致藥企做了大量重復工作。另一方面，新藥研發的周期慢、失敗率高，藥物發現和藥物臨床階段又要投入大量資金。

而AI制藥公司，便是用人工智能來優化新藥研發的流程。利用強大的算力和算法，AI制藥公司能大大縮短藥物發現的周期，減低藥物發現階段的時間和人力成本。另外，AI還能通過機器自主學習，發現專家經驗以外的規律，優化藥物研發流程。

《2022AI制藥行業觀察報告》數據顯示，AI能將藥物發現、臨床前研究的時間將縮短接近40%，節約臨床試驗階段約50%~60%的時間。

根據研發思路不同，AI制藥存在兩條不同的技術路線。

AI+分子

一條是以英矽智能、晶泰科技等為代表的“AI+分子”技術路線。這類公司會利用自研的算法去發現新的分子，并且將大量有關靶點、疾病、臨床試驗和實驗室數據投喂給算法，以預測新分子的物理化學參數、結合分數、與藥物相似的特征等屬性，挑選出據有成藥潛力的分子，帶入臨床。

以「英飛智藥」為例，該公司自研了一個基于物理模型+數據驅動的AI藥物分子設計平臺——智藥大腦（PharmaMind）。

該平臺能夠利用AI挑選出有價值和容易成藥的靶點進行開發，并利用知識圖譜、分子評估等技術，融合人工智能和計算機輔助藥物設計的多種模型，對化合物的多維度性質進行評價，包括理化性質、成藥性、可合成性，對接打分和藥效團匹配打分等等。據「英飛智藥」的數據，該平臺的設計成功率大于20%。

▲圖片來源：英飛智藥

AI+疾病

另一條則是以Insitro、「哲源科技」等為代表的“AI+疾病”技術路線。這類公司將藥物的研發流程反了過來，先在微觀的層面找到基因和疾病的關聯，再去尋找控制基因表達、抑制疾病發作的藥物。

“AI+疾病”的制藥公司Insitro，在2019年與吉利德達成戰略合作，共同研發治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的創新療法。該公司的思路簡單來說是挑選出不正常的肝臟細胞，挨個敲除基因，觀察哪個或哪幾個基因敲除后，能改善肝臟細胞的疾病表現，甚至使細胞恢復正常。

從技術的角度上講，這雖然能夠走通，但卻是一個非常奢侈的方案。人類23對染色體中共有2萬~3萬個基因，這些基因和基因組合的數量龐大，需要消耗大量算力執行篩選。2021年Insitro獲得了4億美元C輪融資，但這也遠不足以維持該方案的龐大開支 。

而「哲源科技」的思路與Insitro略有不同，其做法是搭建一個虛擬細胞行為算法流程，去分析、解釋變異的基因如何驅動細胞的生理活動，這些活動帶來什么影響，“這些變異基因改變細胞生理活動的走向、強度都能在這個流程里評估出來”。

「哲源科技」把這套流程稱作“基因組霰彈槍損傷評估流程”。人類在“出廠”前，就好像被上帝拿了把霰彈槍對每個人都開了一槍，造成了隨機的損傷，也就是基因突變。而「哲源科技」的工作，就是用算法搞清楚這些變異造成了什么全局性的生物學事件的變化。團隊沒有直接將基因變異與疾病建模關聯，而是先研發了算法，將基因層降維到細胞功能事件的數字化模型，再去與疾病、藥物關聯，來提升從數據中發現新洞見的可能性。

▲圖片來源：哲源科技

豐富的技術路線給AI制藥帶來的巨大的市場。量子位《AI制藥深度產業報告》顯示，2022年，國內AI制藥市場規模為27億元人民幣，到2035年，這個數字將增長到2040億元，年復合增長率高達39.47%。

但想要開拓如此龐大的市場，AI制藥行業面前還有不少問題亟待解決。

2.洞悉疾病，AI制藥如何實現“三級跳”

法國制藥公司施維雅（Servier）2021年在藥學領域頂刊Drug Discovery Today的文章指出，AI制藥的意義在于，提高人們對疾病異質性的理解、識別失調的分子途徑和治療靶點、設計和優化候選藥物，以及評估生物信息相關的臨床療效。

實際上，現有的AI制藥公司很難同時滿足這四點。

禮來研究院發表過的一篇論文統計顯示，一款新藥的研發成本需要8.7億美元，在臨床前的研發成本占整體藥物研發成本的30%左右。真正耗時、燒錢，成功率又低的環節是臨床試驗的三個階段，而這是“AI+分子”制藥公司難以觸及的。

▲圖片來源：https://doi.org/10.1038/nrd3078

行業媒體醫藥魔方文章也提到，當下中國創新藥行業的根本動機發生了偏差——本質應該是疾病導向的藥物研發，多年來在中國被異化成為了分子導向。

用藥的是患者、開藥的是醫生。無論是否有AI的加持，創新藥的研發的初心都是亙久不變的，那就是關注患者和醫生的訴求——治療疾病。以“AI+疾病”驅動的制藥公司，技術路線設計的出發點正是為疾病建模，為患者建立特異性模型。

在諸多技術中，我們認為基因組學、數字孿生和臨床試驗，是在疾病導向視角下，最有可能解決當下AI制藥行業瓶頸、幫助AI制藥公司實現商業化的三個技術，它們就像三級跳，其中最基礎的便是基因組學。

AI+基因組學

AI制藥公司該怎么關注疾病呢？關鍵點之一是如何駕馭基因組學大數據。

像腫瘤這樣的復雜系統，擁有了從基因層面到臨床層面的大數據，不等于掌控了腫瘤進化、耐藥機制。擁有了海量的知識文獻，不等于能夠發現治療疾病的新靶點、新的藥物起效機制（MOA）。

疾病導向的藥物開發有三個重要環節：疾病機制研究、患者特征研究和藥物機理研究。這三個環節，哪一個都離不開基因組學的支持。

比如Insitro的方法就是利用強大的算力和AI的學習能力，從人類基因組學數據中找到治療疾病的靶點。但缺陷在于對于疾病異質性的機制理解程度不夠，每發現一個疾病的靶點，都需要一個新的十萬人以上級別的大隊列。

而前文提到的“基因組霰彈槍損傷評估流程”，則可以將人類的胚系基因組和腫瘤基因組信息映射到上千種通路和細胞行為等功能層面，根據不同細胞功能組合發現并模擬腫瘤疾病的發生發展的關鍵機制，例如識別腫瘤不同克隆特征，預測腫瘤細胞的進化方向，明確腫瘤細胞在不同進化階段的關鍵基因。

關鍵機制的識別是推薦新靶點、新適應癥、優勢人群、療效預測的基礎。若要利用好這些能力，還要引入了“三級跳”的第二級——數字孿生。

AI+數字孿生

在工程建設領域，有一種技術可以在云端建造一個工廠，現實工廠的生產狀況、設備詳情，甚至安全隱患都能反應在云端的“虛擬工廠”上——這就是數字孿生技術。

在制藥領域，數字孿生技術也有了自己的表達，那就是生物學的數字化。早在2014年，谷歌執行董事長Eric Schmidt在接受麥肯錫公司舊金山分公司全球資深董事James Manyika的采訪時，就將生物學的數字化作為了一項顛覆性技術提出。

對制藥領域數字孿生概念來一場考古，我們發現，早在2007年歐洲就已經提出了腫瘤數字雙胞胎（THE DIGITAL TWIN IN ONCOLOGY）的概念。2011年，歐盟就曾經資助過ContraCancrum項目，通過為惡性腫瘤的發展建模，在不同的生物復雜性水平上（例如血管生成、胚胎學、生物力學、醫學圖像分析等方面）更好地理解癌癥，模擬對各種治療方案的反應。

腫瘤的數字孿生可以發展出各有特色的技術樹。

「哲源科技」要把每個患者投射成生命功能的數字孿生體。有了上千種通路和細胞行為等功能的數字化模型后，免疫、代謝、應激、生長因子、抑制腫瘤、促進腫瘤等等復雜的生物學事件都可以被數字化，每個生物學事件都擁有了一個“儀表盤”。每一個患者的生命功能定量化地投射到這些儀表盤上面。找準基線樣本做基線數據后，每個患者的每個儀表盤上面就有了自己的專屬指示燈，哪個生命功能異常，一目了然了。

19路圍棋盤的361個落點，可以變幻出無數的棋路。同樣，上千條細胞內確定性事件的數字化儀表盤可以組合模擬千變萬化的疾病發生發展情況。

擁有了這些生命功能的數字化儀表盤后，哲源的科學家們在解釋人類基因組的這些變異的功能如何影響疾病的發生發展，如何影響用藥療效方面，達到了一個相對比較自由的狀態。

針對一個具體的病，一個具體的藥，「哲源科技」的科學家們可以把用藥前后患者的上千個數字化儀表盤數據拿出來做各種組合的分析，去分析響應患者和不響應患者到底是哪些生命功能層面出現了差異，去解釋疾病，解釋藥物響應，解釋耐藥。

AI+臨床試驗

有了基因組學和數字孿生技術后，AI制藥公司就可以突破藥物發現階段、參與AI制藥久未觸達的——臨床試驗。

由全球規模最大的生物技術行業組織之一BIO（Biotechnology Innovation Organization）、Informa Pharma Intelligence、QLS聯合發布報告顯示：過去十年，藥物開發項目從1期臨床到獲得美國FDA批準上市的成功率平均為7.9%。

圖片來源：《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020》. Retrieved Feb, 2021, from https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020

很多情況下，臨床試驗成功與否與臨床受試者的選擇有關。阿斯利康提出的5R框架中的第四個R就是Right patient。

一旦進入臨床，化合物可能會因錯誤選擇給患者的劑量而失效。此外，化合物可能因機制失效而失效，即藥物靶向的機制在生理或病理生理（級聯）機制中缺乏足夠的相關性，這決定了下游的總體臨床療效。

正是深刻感受到臨床試驗失敗之痛，在數字孿生人仿真臨床試驗上，全球的監管機構甚至走在了技術之前。

數字孿生可以仿真人類相同的生理活動，當科學家把“電子化的藥物”給虛擬人使用后，便可以在計算機上觀察藥物的效果，為藥物選擇正確的病人。

美國FDA和歐洲EMA都已建立計算機建模和仿真研究工作組。FDA認為，雖然當前評價產品安全有效性的仍然依賴實驗室模型、動物模型和臨床數據，但未來，通過建立細胞、組織和系統的計算機模型較好的預測醫療產品的安全有效性；通過建立虛擬病人模型用于測試醫療產品；通過計算機模型模擬臨床試驗方法顯示治療效果、患者特性及疾病變量的內部關系等將成為主要方法。

「哲源科技」在PD-1/PD-L1單抗領域就模擬了臨床試驗，根據幾百例真實患者數據，得出藥物敏感和耐藥特征，并在2萬例以上數字孿生病人庫進行大規模模式識別和仿真，完成了31個癌種的PD-1/PD-L1單抗單藥響應情況的預測。值得一提的是，「哲源科技」的團隊不僅對響應不響應做了二分法的判斷，而且對每一個腫瘤病理型的4種臨床響應情況（完全緩解CR、 部分緩解PR、疾病穩定SD、疾病進展PD）分別進行了預測。與目前國內各家藥廠普遍獲批的適應癥做對照，確實可以獲得與實際臨床試驗相似的結果。

數字孿生技術能讓治病也變得“千人千面”。

「哲源科技」已經掌握的臨床試驗仿真技術能力，可以為PD-1/PD-L1抑制劑提供更加精準的研發策略：

1.為PD-1/PD-L1抑制劑選擇差異化的適應癥或人群特征；

2.為目標適應癥提供全新的機制性生物標志物，精準入組適用患者；

3.為目標適應癥評估耐藥情況，并基于耐藥機制精準推薦聯用方案，最大化可獲益患者范圍；

4.在臨床試驗早期階段建立特異性藥敏模型，幫助在后續的臨床試驗階段落地藥物的伴隨診斷方案。

3.你的人生分岔口，AI都幫你想好了

沒有人能拒絕AI制藥的美好前景。

無論是為了解決人類重大疾病，攻克新冠肺炎、艾滋病這樣缺乏特效藥的疾病，還是為了降低藥企的研發成本，讓患者用到更便宜的藥物，我們都希望AI制藥項目能盡快產業化。

人們總說“人生如棋”。實際上，我們每個人生來都是一盤殘局，接下來如何走棋，事關生老病死。我們希望AI制藥能運用“千人千藥”的能力，幫助每一個人贏得“這場棋局”。

參考文獻：

1.上海證券報《8年，15倍！AI制藥，新風口！》

2.Artificial intelligence-enhanced drug design and development:Toward acomputational precision medicine

3.《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020》

4.申港證券《從風險識別出發挖掘創新藥投資機遇》