宮頸癌一直是全球主要公共衛(wèi)生問題之一，而持續(xù)的HPV病毒感染，是宮頸癌的核心誘因。

經(jīng)過葛蘭素史克、默沙東等藥企們多年的努力，HPV疫苗最終面世，讓全球女性得以有效防護高危HPV病毒帶來的傷害。與此同時，這些藥企也依靠HPV疫苗賺取了豐厚的回報。

創(chuàng)新之路無止境。盡管疫苗已經(jīng)面世，但受限于普及率等多種因素，HPV病毒依然困擾著廣大女性。事實上，在持續(xù)的HPV病毒感染進展到宮頸癌之前，還有被稱為宮頸癌前病變的階段，如果能把握這段10年左右的“窗口期”進行有效篩查、干預和治療，蘊藏著巨大的市場潛力。

就全球現(xiàn)狀來看，針對宮頸癌前病變，僅手術治療這一手段，但手術侵入性強、存在早產流產等副作用風險。

全球都亟需一款非手術治療產品以針對宮頸癌前病變，巨大的臨床未滿足需求，一直鞭策著藥企們加快研發(fā)的步伐。如今，事情正在往有利的方向前進。

8月9日，科創(chuàng)板上市公司亞虹醫(yī)藥（688176）宣布，其針對高危宮頸癌前病變的光動力治療產品希維她，已經(jīng)完成全球三期臨床受試者入組工作。

這也意味著，或許我們很快就能迎來一款非手術治療宮頸癌前病變的有力武器，一場競速賽已經(jīng)開始。

1、順利完成全球臨床患者入組背后，是急迫的臨床需求

創(chuàng)新藥研發(fā)，低垂的果子固然觸手可及，但除了研發(fā)時間占優(yōu)勢，后續(xù)環(huán)節(jié)難度逐級遞增，進度稍慢，在臨床環(huán)節(jié)可能連患者都招募不上。

高處的果子則完全相反，雖然一開始就是hard模式，但因為臨床需求急迫，后續(xù)推進阻力則會逐級遞減，甚至開啟加速度。

在疫情和戰(zhàn)爭等因素干擾的前提下，希維她仍順利完成全球三期臨床患者招募工作背后，主要是因為臨床需求頗為急迫。

如今我們談到宮頸癌，首先會想到HPV疫苗。的確，作為第一道防線，HPV疫苗保護率出色，可以很大程度上避免女性遭受宮頸癌侵擾，但這依然不夠。

最關鍵的問題是疫苗普及時間。以國內情況為例，根據(jù)國家常規(guī)免疫報表數(shù)據(jù)，2018—2020年，各地報告HPV疫苗接種數(shù)分別為341.7萬、675.3萬、1227.9萬劑次，疫苗接種數(shù)量逐年上升，但我國適齡女性HPV疫苗接種率處于較低水平。[8]

按照上述HPV疫苗接種數(shù)據(jù)測算，截至2020年國內完成全程三針免疫接種的，累計不到1000萬人。而依據(jù)第六次人口普查數(shù)據(jù)，國內適齡女性（9-45歲）達3.81億人。算下來，HPV疫苗滲透率不足3%。

要提高疫苗接種率是一個極長期工程。按照國內首個HPV疫苗專家共識《消除子宮頸癌之HPV疫苗應用廣東專家共識》，專家測算，樂觀情況下，2050年廣東才能完成初步消滅宮頸癌的目標[2]，更不要說其它經(jīng)濟發(fā)展水平不如廣東的省市。

在疫苗普及效率之外，加上難以覆蓋全部亞型、接種年齡限制、產能不足等諸多因素限制，HPV病毒依然困擾著全球廣大女性。加泰羅尼亞腫瘤研究所和國際癌癥研究機構最新研究報告顯示，2019年全球HPV感染率高達9.9%[1]。

不同地區(qū)會有所差異，但就目前來看，我國由于疫苗接種普及較晚等因素，HPV感染率高于全球平均水平。2019年一項納入170萬女性的流行病學調查顯示，總人群HPV感染率為15.54% [2]。

所幸的是，HPV病毒感染導致的宮頸癌，是一個循序漸進的過程。HPV持續(xù)感染，首先會導致低級別鱗狀上皮內病病變，接著進階到高級別鱗狀上皮內病變，最后才有可能演變成宮頸癌。

根據(jù)《中國子宮頸癌篩查及異常管理相關問題專家共識》，這一周期通常需要10年以上時間。也就是說，只要發(fā)現(xiàn)及時，并對宮頸病變，尤其是高級別宮頸上皮內病變進行準確、規(guī)范的治療，依然可以有效預防宮頸癌。

但不幸的是，針對高危宮頸癌前病變，目前全球范圍內治療手段極為有限，只有手術治療一種方式。雖然手術治療效果較好，但存在三個主要問題。

其一，侵入性強，患者依從性較低。手術雖不復雜，但涉及切除病變組織、止血等過程，會對患者帶來身心不適；

其二，存在小概率不可逆的副作用。手術治療有一定概率會引發(fā)宮頸器質性損傷，或將進一步引起早產、流產等生育功能方面的后遺癥。

根據(jù)一項針對全球69項臨床的回顧性研究，接受手術治療高危宮頸癌前病變的女性，早產風險增加1倍，達到10.7%[3]。對于有生育需求的女性來說，手術治療方式存在一定心理壓力；

其三，無法完全清除HPV病毒，仍有病變殘留或復發(fā)的可能。是否存在HPV病毒殘留，主要受醫(yī)生水平等結果影響。目前來看，手術治療后的殘留及復發(fā)問題，是全球都面臨的困境。

一項針對全球97項研究的薈萃分析顯示，總計4.4萬名接受手術治療的宮頸癌前病變治療女性，陽性切緣的總比例高達23.1% ，殘留或復發(fā)CIN2+（二級以上癌前病變）的比例為6.6% [4]。

國內也是如此。雖尚未有全國性的數(shù)據(jù)研究，但根據(jù)部分醫(yī)院開展的研究來看，結論與上述分析類似。例如，一項在國內頂尖醫(yī)院湖南湘雅醫(yī)院開展的研究顯示，接受宮頸冷刀錐切術后，高達17.05%患者的切緣為陽性，2.46%患者中發(fā)現(xiàn)殘留/復發(fā)CIN2+ [5]。

綜上，我們不難發(fā)現(xiàn)，手術治療的局限性，使得宮頸癌前病變治療領域亟需一款有效的非手術療法。

也正是在急迫的臨床需求下，希維她作為針對高危宮頸癌前病變的光動力治療產品，全球多中心臨床能夠開啟加速度，完成患者入組目標。

2、創(chuàng)新非手術治療手段，或成50億級單品

作為一款光動力治療產品，希維她的核心原理是利用“蓄積光敏劑的病變細胞，在光照下會產生大量活性氧，進而凋亡、壞死”[6]。

簡單來說，希維她要做的事情并不復雜，就是把藥物遞送到病變細胞，隨后開啟光照治療模式。

如下圖所示，希維她結構簡單：由一個放置軟膏的圓頭和光照裝置構成。醫(yī)生將藥膏（光敏劑）涂抹至器械頭部后，再將器械放在患者的宮頸口上即可。

完成上述步驟后，患者便可以離開醫(yī)院。因為待病變細胞充分吸收后，產品內置光源會自動打開；在完成設定時長光照后，內置光源又會自動熄滅，屆時患者可自行取出裝置，簡單易用。

希維她通過光照的方式就可以完成整個治療過程，能夠免去患者手術的不適和后顧之憂，并且效果看起來不錯：

據(jù)希維她IIb期臨床試驗結果，其對高級別鱗狀上皮內病變具有顯著治療效果，治療6個月后76%患者有應答，而安慰劑組應答率僅有28%[6]。

另外，其對所有HPV病毒還具有清除作用。經(jīng)希維她治療9個月后，患者HPV病毒平均清除率為58%，顯著高于安慰劑組34%的清除率[6]。

使用簡單、方便，并且具有較高臨床價值，是支撐宮頸癌前病變的非手術治療產品商業(yè)化預期的內生邏輯，而龐大的患者需求則是外部驅動力。

弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年國內宮頸癌前病變患者規(guī)模已達到350萬人。隨著我國兩癌（宮頸癌和乳腺癌）篩查人群的擴大，以及宮頸癌防治體系的逐步完善，宮頸癌前病變患者的檢出率勢必將進一步提升。

根據(jù)亞虹醫(yī)藥招股書，這一市場潛在規(guī)模達195.9億。尤其當下，人口老齡化問題日益嚴重，國家大力提倡多生多育，此類產品的“生育力保護”特性，與國家人口戰(zhàn)略不謀而合，在未來的商業(yè)化推廣、醫(yī)保談判和市場準入方面具有想象空間。

在進入醫(yī)保、滲透率達25%的樂觀情況下，希維她僅在國內市場銷售峰值便可達近10億美金[6]。

國內市場便有可能支撐一款重磅炸彈產品，若有選手能夠在海外突圍，勢必將進一步打開自身天花板。

3、全球市場爭奪戰(zhàn)，誰能率先突圍？

出海，也是宮頸癌前病變非手術治療產品的市場機遇。

如下圖所示，除了美國本土，全球包括歐洲在內的區(qū)域，HPV疫苗普及率都還有較大提升空間。

2019年75個成員國HPV覆蓋率估計值（圖片來源：聯(lián)合國兒童基金會/世界衛(wèi)生組織）

就拿歐洲市場來說，在HPV疫苗自費支付的國家（大多數(shù)東歐國家）或使用共同支付模式（例如法國）的國家，覆蓋率一直低于30%[7]。

即便在HPV疫苗接種率較高的情況下，非手術治療產品依然是疫苗之外的強力補充。上述數(shù)字意味著，即便是在海外發(fā)達國家，對于非手術治療產品的需求也將同樣旺盛。

更重要的是，目前全球范圍內這一領域并未有太多競爭者入局。根據(jù)美國臨床信息網(wǎng)站ClinicalTrials.gov披露的信息，包括亞虹醫(yī)藥在內，僅有兩款針對宮頸癌前病變的非手術治療產品進入三期臨床階段。

另外一款產品由Inovio制藥研發(fā)，但其產品設計與希維她略有差異。如下圖所示，該產品給藥方式為肌內注射。相比于希維她，依從性或許略有劣勢。

當然，這兩款產品相對現(xiàn)有手術治療手段來說，都已經(jīng)是革命性產品。誰能率先獲批拿到入場券，都有機會拿下更多增量市場，進而釋放更大業(yè)績彈性。

這大概率也是亞虹醫(yī)藥推進全球臨床的目的所在。目前，亞虹醫(yī)藥在德國、捷克等多個國家推進三期臨床試驗。

回到國內來看，未來出海隊伍或許還會擴大。當前國內藥企中，復旦張江也在研發(fā)宮頸癌前病變的光動力治療產品，但進度稍慢，目前還在國內二期臨床階段。

只不過，海外從來不是創(chuàng)新藥的避風港，而是試煉場。過去一年來，國內創(chuàng)新藥一度被出海失利的陰影籠罩，從康弘藥業(yè)的康柏西普，到萬春生物的普那布林，信達生物PD-1的暫時折戟……

背后的核心原因不外乎，創(chuàng)新藥企出海沒有捷徑可走，臨床地點、格局和終點，都要向海外看齊。而這極度考驗藥企的全球化能力，挑戰(zhàn)可謂巨大。

要想真正在全球舞臺脫穎而出，注定只會有少數(shù)藥企能夠成功。但也正是由于稀缺性，那些“少部分”能夠成功的藥企，無疑才是最值得我們關注的。

資料來源：

[1]《Human Papillomavirus and Related Diseases Repor》，2019年9月，文獻鏈接：
https://hpvcentre.net/statistics/reports/XWX.pdf

[2]《消除子宮頸癌之HPV疫苗應用廣東專家共識》，2021年9月，文獻鏈接：

http://rs.yiigle.com/CN431274202109/1340029.htm

[3]《Obstetric outcomes after conservative treatment for cervical intraepithelial lesions and early invasive disease》，2017年11月，文獻鏈接：

https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD012847/full

[4]《Incomplete excision of cervical precancer as a predictor of treatment failure: a systematic review and meta-analysis》，2017年11月，文獻鏈接：

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(17)30700-3/fulltext

[5]《宮頸冷刀錐切術后切緣陽性患者的治療策略——中國7年回顧性研究》，2021年3月，文獻鏈接：https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ijgo.13683

[6]《亞虹醫(yī)藥科創(chuàng)板上市招股書》，2021年11月，文獻鏈接：

http://static.sse.com.cn/stock/information/c/202112/5f5df322f3c749459b1ce4f52080bf41.pdf

[7]《Human papillomavirus vaccination coverage, policies, and practical implementation across Europe》，2020年2月，文獻鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X19316354

[8]《國家衛(wèi)健委：重點推動條件成熟地區(qū)免費接種HPV疫苗》，2022年7月，新聞鏈接：

https://baijiahao.baidu.com/s?id=1738281028682556150&wfr=spider&for=pc