摘要:1664年,一位名叫Opechancanough的美國原住酋長去世了。親人離世,Opechancanough族人想必極度悲傷。但Opechancanough本人,或許并不這么想。
1664年,一位名叫Opechancanough的美國原住酋長去世了。親人離世,Opechancanough族人想必極度悲傷。但Opechancanough本人,或許并不這么想。
生前,他飽受一種不知名的疾病折磨:
洪亮的聲音早已不屬于他,取而代之的是沒有音調(diào)和彈性的嘶嘶聲;美好的世界他也很難看見,因?yàn)樗呀?jīng)無法張開眼皮,除非有人幫他抬起;行走?對(duì)Opechancanough來說更是奢望……
這一切,都被弗吉尼亞州編年史記錄在冊(cè)。在漫長歲月中,Opechancanough可能只是蕓蕓眾生之一;但在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,Opechancanough或許會(huì)被頻頻提起。他可能是美國歷史中,最早被記載的“重癥肌無力”患者之一[1]。
“重癥肌無力”,顧名思義就是肌肉無力,嚴(yán)重情況下會(huì)導(dǎo)致眼皮難以張開,甚至吞咽、呼吸困難等癥狀,正如Opechancanough一樣。
Opechancanough去世之后幾百年,全球醫(yī)學(xué)界對(duì)于“重癥肌無力”這一疾病的認(rèn)識(shí)不斷加深,治療藥物研發(fā)也在持續(xù)向前。
相比于Opechancanough,如今的重癥肌無力患者無疑幸運(yùn)不少,因?yàn)橐延兄T多緩解癥狀的藥物面世,更為安全有效的新型療法也在路上。
就拿國內(nèi)來說,今年6月14日,再鼎醫(yī)藥創(chuàng)新藥efgartigimod率先落地樂城,成為國內(nèi)30年來重癥肌無力藥物新突破;7月13日,efgartigimod新藥上市申請(qǐng)被國家藥監(jiān)局正式受理,相信很快將會(huì)普惠全國重癥肌無力患者。
可以預(yù)見的是,在眾多創(chuàng)新藥企們的努力下,Opechancanough式悲劇會(huì)越來越少。
1、困擾全球近百萬人,罕見病不罕見
幾百年前,Opechancanough們面臨的是不知名的病痛折磨,因?yàn)槿藗儔焊恢肋@是“重癥肌無力”。
如今,隨著醫(yī)學(xué)界研究的深入,我們已經(jīng)能夠清晰認(rèn)識(shí)到,這是一種自身免疫疾病——神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)問題導(dǎo)致。
一開始,患者可能只有眼部癥狀(即眼肌型重癥肌無力),但大多數(shù)患者(超過80%)通常會(huì)在發(fā)病后兩年內(nèi)進(jìn)展為全身性疾病[4],也就是全身型重癥肌無力。隨著病情的加重,患者便會(huì)出現(xiàn)呼吸、吞咽等問題。
這種疾病將嚴(yán)重影響患者的身心健康,這一點(diǎn)很多人無法想象和體會(huì)。從數(shù)據(jù)來看,全球癥肌無力的年發(fā)病率并不高,數(shù)值僅為0.3/10萬—2.8/10萬[2]。
但實(shí)際上,全球被重癥肌無力困擾的人不在少數(shù)。原因在于,重癥肌無力是一種慢性病,真實(shí)患者群體規(guī)模需要累加計(jì)算。
據(jù)統(tǒng)計(jì),全球重癥肌無力實(shí)際患病率中位數(shù)為10/10萬[2],是年發(fā)病率上限的5倍。基于這一數(shù)字保守測算,全球重癥肌無力患者至少超70萬人。
國內(nèi)的情況也是如此。雖然看似年發(fā)病率較低,只有0.68/10萬[2],但總患者規(guī)模大約有20萬[3]。并且,未來這一數(shù)字還有可能持續(xù)增長。
一方面,因?yàn)樵\斷技術(shù)的改進(jìn)和對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)提高。正如上文所說,放在幾百年前,Opechancanough們壓根不知道這是重癥肌無力,患病率一說自然也就無從談起了。
隨著重癥肌無力的誘因被揭曉,加上醫(yī)療環(huán)境向好,患者治療意識(shí)、醫(yī)療診斷水平提升,重癥肌無力患者的就診、確診數(shù)量會(huì)隨之增長。
另一方面,老齡化趨勢也會(huì)造成重癥肌無力發(fā)病率的提升。重癥肌無力患者發(fā)病呈雙峰發(fā)布,高峰期通常在30歲左右以及50歲之后。
根據(jù)國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合天壇醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院發(fā)起的第一次全國性研究來看,我國也大致符合這一特點(diǎn)[2]。
如下圖所示,2016年-2018年我國重癥肌無力患者年齡主要集中在30歲以后,其中以50歲—70歲的中老年人為主。這意味著,隨著我國老齡化趨勢加深,患病群體數(shù)量或許會(huì)進(jìn)一步增長。
《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》
從過去幾十年的數(shù)據(jù)來看,全球部分國家的重癥肌無力發(fā)病率就因?yàn)檫@兩大因素在持續(xù)提升。例如,韓國兩項(xiàng)基于人群的研究顯示,該國2010年患病率為9.67-10.42/10萬,2014年悄然增至12.99/10萬[4]。
總而言之,全球龐大的需要治療的重癥肌無力患者群體,不得不引起我們重視。
2、現(xiàn)有療法局限明顯,患者等待一個(gè)新希望
相比于Opechancanough,如今的重癥肌無力患者已然幸運(yùn)不少。
得益于明確的發(fā)病機(jī)制,針對(duì)重癥肌無力的藥物已經(jīng)較多,包括對(duì)癥治療的膽堿酯酶抑制劑,以及免疫治療藥物糖皮質(zhì)激素、他克莫司等,另外還有挽救性治療手段如靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換。但這些依然不夠。
首先,現(xiàn)有藥物療法并非對(duì)所有患者都有效,尤其是對(duì)于難治性重癥肌無力患者和潛在發(fā)展為危象的患者。這些病人是臨床上面臨的重要挑戰(zhàn)。
其次,現(xiàn)有療法只能起到緩解效果,且使用情況復(fù)雜,效果因人而異,副作用大,長期使用病人會(huì)受到一定影響。
在臨床層面,最常用的是膽堿酯酶抑制劑,其能針對(duì)近80%(AChR抗體陽性)重癥肌無力患者提供有效幫助。
但膽堿酯酶抑制劑的局限性也十分明顯。其僅針對(duì)輕癥患者具有較好效果,中度或重度重癥肌無力的效果非常有限且短暫,這類患者需要同時(shí)使用免疫治療干預(yù)[6]。
與此同時(shí),我們會(huì)面臨另一個(gè)問題,免疫治療領(lǐng)域缺乏安全、有效的補(bǔ)充手段。
當(dāng)前,主流免疫抑制劑分為激素類藥物和非激素類藥物。激素類藥物包括糖皮質(zhì)激素等,能使絕大多數(shù)患者的病情得到有效控制,但最大的問題是安全性。
對(duì)于需要長期服藥的慢性病來說,安全性尤為重要。因?yàn)榛颊叩男枨笫歉纳粕钯|(zhì)量,但過高的副作用則是適得其反,對(duì)生活質(zhì)量造成重大影響,從而導(dǎo)致患者可能對(duì)藥物產(chǎn)生排斥反應(yīng),用藥不及時(shí)最終無法有效的控制病情。
激素類最大的問題,就是會(huì)引起體重增加、白內(nèi)障等諸多副作用,不少患者難以接受,因此長期使用并不現(xiàn)實(shí)。
非激素類藥物則包括環(huán)磷酰胺、他克莫司等。部分藥物也存在較為嚴(yán)重的副作用,使用較為嚴(yán)格。例如環(huán)磷酰胺每次使用前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能,極為不便。
還有一個(gè)嚴(yán)峻的問題是,目前尚無臨床研究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效,因此,藥物選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),更多依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)[7]。這也有可能出現(xiàn),薛定諤的治療效果。
最后,固然還有挽救性治療手段,包括免疫球蛋白注射、血漿置換療法等,但也存在安全性、可及性等問題,導(dǎo)致大范圍使用受限。
也正是因?yàn)榘踩缘纫蛩貙?dǎo)致,重癥肌無力患者都在等待著新的希望。
3、30年來新突破,開啟治療新時(shí)代
2022年7月份,有媒體統(tǒng)計(jì)去年FDA批準(zhǔn)的50種藥物后發(fā)現(xiàn),其中33種藥物是針對(duì)特點(diǎn)的基因或者靶標(biāo),也就是我們俗稱的精準(zhǔn)治療。
顯然,人們開始認(rèn)識(shí)到精準(zhǔn)治療,對(duì)各類疾病的治療具有更好的臨床效果。
重癥肌無力創(chuàng)新藥的研發(fā),也在沿著這一路徑發(fā)展,總體來看可分為三個(gè)階段:以乙酰膽堿受體抑制劑為代表的出擊、非靶向免疫抑制劑的應(yīng)戰(zhàn)、以及如今備受期待的靶向免疫治療。
在efgartigimod之前,只有靶向抑制C5補(bǔ)體的依庫珠單抗獲批,另外就是因無藥可用而一直超適應(yīng)癥使用的靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗。
不過,利妥昔單抗和依庫珠單抗都有一定局限性:兩者都針對(duì)小群體難治性重癥肌無力。除了適用患者較少,還有一些其他bug。
比如,利妥昔單抗用藥方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),通常為誘導(dǎo)治療序貫維持治療;而依庫珠單抗則可能增加腦膜炎奈瑟菌感染風(fēng)險(xiǎn),因此要在治療開始前接種疫苗,并且由于價(jià)格昂貴,更多的是被建議用于中重度、難治性重癥肌無力患者[7]。
面對(duì)多種療法,如何定義它們尤為關(guān)鍵,針對(duì)一線、二線、難治性患者,又或者只是附加治療手段?
而efgartigimod的面世,讓全球重癥肌無力免疫治療往前邁了一大步。
Efgartigimod的機(jī)制并不復(fù)雜,其通過與新生兒Fc受體(FcRn)結(jié)合的方式,可降低人體內(nèi)IgG抗體表達(dá)水平。
而高表達(dá)的IgG 抗體,正是促進(jìn)重癥肌無力發(fā)展的核心原因,其會(huì)破壞神經(jīng)和肌肉之間的交流,導(dǎo)致虛弱并可能危及生命的肌肉無力。
根據(jù)機(jī)制來看,efgartigimod也是全球首個(gè)獲批的通過內(nèi)源性減少致病性抗體,而專門治療全身型重癥肌無力的療法,優(yōu)點(diǎn)明顯。
首先,是療效突出。Efgartigimod三期臨床研究主要終點(diǎn)是重癥肌無力日常活動(dòng)評(píng)分(MG-ADL)實(shí)現(xiàn)應(yīng)答,標(biāo)準(zhǔn)為連續(xù)4周或以上至少改善2分。而結(jié)果顯示,接受efgartigimod治療4周時(shí),超過一半患者的MG-ADL量表改善了5分或更多,遠(yuǎn)超過設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。最終結(jié)果顯示,67.7%接受efgartigimod治療的患者達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。
其次,是起效快。Efgartigimod的單次給藥可將IgG水平降低多達(dá)50%,而多次給藥則將IgG平均從基線水平進(jìn)一步降低75%。如下圖所示,AChR-Ab 陽性人群中總MG-ADL從第1周開始,便變化明顯。
另外,是安全性良好。根據(jù)三期臨床ADAPT數(shù)據(jù),受試者中副作用中主要是呼吸道感染(治療組33%,安慰劑組29%)、頭痛(治療組32%,安慰劑組29%)和尿路感染(治療組10%,安慰劑組5%)等較為常見、且容易控制的反應(yīng);并且從上述比例來看,efgartigimod安全性其實(shí)與安慰劑接近。這也是其作為一款慢性病治療藥物,在療效之外最為關(guān)鍵的一點(diǎn)。
正是憑借上述臨床數(shù)據(jù),自去年12月份以來,efgartigimod在美國、日本相繼獲批上市。
若efgartigimod最終在國內(nèi)獲批上市,這將是我國30年來重癥肌無力藥物的新突破。其不僅有助于改善患者的治療結(jié)局和生活質(zhì)量,也將改寫國內(nèi)重癥肌無力的治療格局。
4、重癥肌無力治療向前,中國創(chuàng)新藥行業(yè)向上
你可能不知道,醫(yī)學(xué)界對(duì)重癥肌無力患者進(jìn)行理性治療的嘗試,最早始于20世紀(jì)30年代,至今雖曲折較多,但在包括再鼎醫(yī)藥在內(nèi)的諸多藥企努力、探索下,使得治療手段跨越幾個(gè)世紀(jì),不斷向前。
創(chuàng)新無止境,突破,突破,再突破,這一直是全球醫(yī)藥行業(yè)最明顯的特點(diǎn)之一。
但在過去,這一點(diǎn)國內(nèi)并不常見。畢竟,因多個(gè)客觀因素導(dǎo)致,中國醫(yī)藥行業(yè)被稱之為“創(chuàng)新荒漠”,不僅是國內(nèi)藥企缺乏創(chuàng)新能力,就連海外創(chuàng)新藥進(jìn)來也是困難重重,這也導(dǎo)致國內(nèi)臨床未滿足需求,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過海外發(fā)達(dá)國家。
所幸的是,近些年,我們能看到隨著政策的支持、創(chuàng)新藥企的努力,事情正在發(fā)生變化。Efgartigimod在國內(nèi)遞交新藥上市申請(qǐng)便是最好的見證。
因?yàn)閑fgartigimod在美國獲批也不過是在去年12月份,如今其已在國內(nèi)申報(bào)上市,中美已經(jīng)接近“同頻”。
某種程度上,efgartigimod在中國獲批,不僅能為重癥肌無力患者帶去新的希望,同時(shí)也是中國創(chuàng)新藥行業(yè)不斷向前的一個(gè)縮影。
實(shí)際上,efgartigimod滿足的不僅是重癥肌無力的治療需求,還包括其它由lgG抗體介導(dǎo)的自身免疫疾病。目前,Efgartigimod用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的3期研究也已經(jīng)成功,有望給更多臨床未滿足需求帶去新希望。
而像腫瘤領(lǐng)域,更是百花齊放。腫瘤領(lǐng)域,包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物、再鼎醫(yī)藥、榮昌生物等biopharma在國內(nèi)患者帶來創(chuàng)新產(chǎn)品的同時(shí),也開始將目光瞄向海外。
過去,國內(nèi)患者很難第一時(shí)間用上全球前沿創(chuàng)新藥,但如今這不再是難題,未來也必將變得更好。
對(duì)于中國創(chuàng)新藥行業(yè)來說,故事才剛剛開始。包括再鼎醫(yī)藥這批創(chuàng)新藥企們,堅(jiān)持以患者臨床為導(dǎo)向,終究會(huì)讓越來越多國內(nèi)、甚至全球被疑難雜癥困擾的患者,告別無藥可治的過去。
參考資料:
[1]《Myasthenia gravis: past, present, and future》,2006年11月,文獻(xiàn)鏈接:
https://www.jci.org/articles/view/29894
[2]《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》,2020年12月,文獻(xiàn)鏈接:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666606520300638
[3]《Nationwide population-based epidemiological study of myasthenia gravis in Taiwan, 2010.》,2010年7月,文獻(xiàn)鏈接:https://www.karger.com/Article/Abstract/311012
[4]《Myasthenia Gravis: Epidemiology, Pathophysiology and Clinical Manifestations》,2021年5月,文獻(xiàn)鏈接:
https://www.mdpi.com/2077-0383/10/11/2235/htm#B107-jcm-10-02235
[5]《When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatment strategies》,2018年1月,文獻(xiàn)鏈接:
https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1756285617749134
[6]《Zilucoplan: An Investigational Complement C5 Inhibitor for the Treatment of Acetylcholine Receptor Autoantibody–Positive Generalized Myasthenia Gravis》,2020年10月,文獻(xiàn)鏈接:
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13543784.2021.1897567
[7]《重癥肌無力的診斷與治療》,2022年5月,文獻(xiàn)鏈接:
http://rs.yiigle.com/CN113694202203/1354685.htm
[8]《argenx 2021年財(cái)報(bào)》,2021年3月,文獻(xiàn)鏈接:
https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/1697862/000155837022003983/tmb-20211231x20f.htm
2024年11月1日,北京——太古地產(chǎn)今日宣布,公司位于北京市朝陽區(qū)中心區(qū)位的地標(biāo)性商業(yè)項(xiàng)目——頤堤...
10月31日,由中國紅十字會(huì)總會(huì)指導(dǎo),騰訊公益慈善基金會(huì)與中國紅十字基金會(huì)聯(lián)合開展的“愛心云備災(zāi)計(jì)劃...
在國內(nèi)旅游市場蓬勃發(fā)展和需求多元化的共同推動(dòng)下,游客對(duì)于旅行的期待已經(jīng)從簡單的觀光模式轉(zhuǎn)為對(duì)深度體驗(yàn)...
金融作為國民經(jīng)濟(jì)的支柱之一,其消費(fèi)者權(quán)益保護(hù)工作不僅直接關(guān)系到民眾的利益,更是金融工作政治屬性和人民...
上周,TCL科技(000100.SZ)披露了2024年三季報(bào)
11月1日,南京市首單公募REITs、全國首單繞城高速公路REITs——華夏南京交通高速公路REIT...
本次發(fā)行儀式,見證了2025版熊貓貴金屬紀(jì)念幣的正式發(fā)行,回顧了歷屆熊貓貴金屬紀(jì)念幣的輝煌歷程,也展...
沃特股份在本輪突圍戰(zhàn)中順應(yīng)環(huán)境變化,對(duì)發(fā)展部署、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、業(yè)務(wù)經(jīng)營等多方面作出布局調(diào)整,三季度公司為...
即便在酒業(yè)深度調(diào)整期,光瓶酒仍是行業(yè)中為數(shù)不多能夠提供利潤、釋放積極信號(hào)的賽道,以尖莊為代表的光瓶酒...
投資家網(wǎng)(m.51baobao.cn)是國內(nèi)領(lǐng)先的資本與產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新綜合服務(wù)平臺(tái)。為活躍于中國市場的VC/PE、上市公司、創(chuàng)業(yè)企業(yè)、地方政府等提供專業(yè)的第三方信息服務(wù),包括行業(yè)媒體、智庫服務(wù)、會(huì)議服務(wù)及生態(tài)服務(wù)。長按右側(cè)二維碼添加"投資哥"可與小編深入交流,并可加入微信群參與官方活動(dòng),趕快行動(dòng)吧。
2016年注冊(cè)于北京的中氫新能技術(shù)有限公司,下設(shè)位于大興的裝備制造公司、位于海淀區(qū)的技術(shù)研究院、材料...
一度無比高光的理想汽車,猝不及防遭遇重挫。
2024年1月10日,由投資家網(wǎng)主辦,財(cái)經(jīng)銳眼、有時(shí)間協(xié)辦,北京微金科技有限公司承辦的“第十二屆股權(quán)...
2024年1月10日,由投資家網(wǎng)主辦,財(cái)經(jīng)銳眼、有時(shí)間協(xié)辦,北京微金科技有限公司承辦的“第十二屆股權(quán)...
2024年1月10日,由投資家網(wǎng)主辦,財(cái)經(jīng)銳眼、有時(shí)間協(xié)辦,北京微金科技有限公司承辦的“第十二屆股權(quán)...