1664年，一位名叫Opechancanough的美國原住酋長去世了。親人離世，Opechancanough族人想必極度悲傷。但Opechancanough本人，或許并不這么想。

生前，他飽受一種不知名的疾病折磨：

洪亮的聲音早已不屬于他，取而代之的是沒有音調(diào)和彈性的嘶嘶聲；美好的世界他也很難看見，因?yàn)樗呀?jīng)無法張開眼皮，除非有人幫他抬起；行走？對(duì)Opechancanough來說更是奢望……

這一切，都被弗吉尼亞州編年史記錄在冊(cè)。在漫長歲月中，Opechancanough可能只是蕓蕓眾生之一；但在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，Opechancanough或許會(huì)被頻頻提起。他可能是美國歷史中，最早被記載的“重癥肌無力”患者之一[1]。

“重癥肌無力”，顧名思義就是肌肉無力，嚴(yán)重情況下會(huì)導(dǎo)致眼皮難以張開，甚至吞咽、呼吸困難等癥狀，正如Opechancanough一樣。

Opechancanough去世之后幾百年，全球醫(yī)學(xué)界對(duì)于“重癥肌無力”這一疾病的認(rèn)識(shí)不斷加深，治療藥物研發(fā)也在持續(xù)向前。

相比于Opechancanough，如今的重癥肌無力患者無疑幸運(yùn)不少，因?yàn)橐延兄T多緩解癥狀的藥物面世，更為安全有效的新型療法也在路上。

就拿國內(nèi)來說，今年6月14日，再鼎醫(yī)藥創(chuàng)新藥efgartigimod率先落地樂城，成為國內(nèi)30年來重癥肌無力藥物新突破；7月13日，efgartigimod新藥上市申請(qǐng)被國家藥監(jiān)局正式受理，相信很快將會(huì)普惠全國重癥肌無力患者。

可以預(yù)見的是，在眾多創(chuàng)新藥企們的努力下，Opechancanough式悲劇會(huì)越來越少。

1、困擾全球近百萬人，罕見病不罕見

幾百年前，Opechancanough們面臨的是不知名的病痛折磨，因?yàn)槿藗儔焊恢肋@是“重癥肌無力”。

如今，隨著醫(yī)學(xué)界研究的深入，我們已經(jīng)能夠清晰認(rèn)識(shí)到，這是一種自身免疫疾病——神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)系統(tǒng)出現(xiàn)問題導(dǎo)致。

一開始，患者可能只有眼部癥狀（即眼肌型重癥肌無力），但大多數(shù)患者（超過80%）通常會(huì)在發(fā)病后兩年內(nèi)進(jìn)展為全身性疾病[4]，也就是全身型重癥肌無力。隨著病情的加重，患者便會(huì)出現(xiàn)呼吸、吞咽等問題。

這種疾病將嚴(yán)重影響患者的身心健康，這一點(diǎn)很多人無法想象和體會(huì)。從數(shù)據(jù)來看，全球癥肌無力的年發(fā)病率并不高，數(shù)值僅為0.3/10萬—2.8/10萬[2]。

但實(shí)際上，全球被重癥肌無力困擾的人不在少數(shù)。原因在于，重癥肌無力是一種慢性病，真實(shí)患者群體規(guī)模需要累加計(jì)算。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球重癥肌無力實(shí)際患病率中位數(shù)為10／10萬[2]，是年發(fā)病率上限的5倍。基于這一數(shù)字保守測算，全球重癥肌無力患者至少超70萬人。

國內(nèi)的情況也是如此。雖然看似年發(fā)病率較低，只有0.68/10萬[2]，但總患者規(guī)模大約有20萬[3]。并且，未來這一數(shù)字還有可能持續(xù)增長。

一方面，因?yàn)樵\斷技術(shù)的改進(jìn)和對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)提高。正如上文所說，放在幾百年前，Opechancanough們壓根不知道這是重癥肌無力，患病率一說自然也就無從談起了。

隨著重癥肌無力的誘因被揭曉，加上醫(yī)療環(huán)境向好，患者治療意識(shí)、醫(yī)療診斷水平提升，重癥肌無力患者的就診、確診數(shù)量會(huì)隨之增長。

另一方面，老齡化趨勢也會(huì)造成重癥肌無力發(fā)病率的提升。重癥肌無力患者發(fā)病呈雙峰發(fā)布，高峰期通常在30歲左右以及50歲之后。

根據(jù)國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心聯(lián)合天壇醫(yī)院、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院發(fā)起的第一次全國性研究來看，我國也大致符合這一特點(diǎn)[2]。

如下圖所示，2016年-2018年我國重癥肌無力患者年齡主要集中在30歲以后，其中以50歲—70歲的中老年人為主。這意味著，隨著我國老齡化趨勢加深，患病群體數(shù)量或許會(huì)進(jìn)一步增長。

《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》

從過去幾十年的數(shù)據(jù)來看，全球部分國家的重癥肌無力發(fā)病率就因?yàn)檫@兩大因素在持續(xù)提升。例如，韓國兩項(xiàng)基于人群的研究顯示，該國2010年患病率為9.67-10.42/10萬，2014年悄然增至12.99/10萬[4]。

總而言之，全球龐大的需要治療的重癥肌無力患者群體，不得不引起我們重視。

2、現(xiàn)有療法局限明顯，患者等待一個(gè)新希望

相比于Opechancanough，如今的重癥肌無力患者已然幸運(yùn)不少。

得益于明確的發(fā)病機(jī)制，針對(duì)重癥肌無力的藥物已經(jīng)較多，包括對(duì)癥治療的膽堿酯酶抑制劑，以及免疫治療藥物糖皮質(zhì)激素、他克莫司等，另外還有挽救性治療手段如靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換。但這些依然不夠。

首先，現(xiàn)有藥物療法并非對(duì)所有患者都有效，尤其是對(duì)于難治性重癥肌無力患者和潛在發(fā)展為危象的患者。這些病人是臨床上面臨的重要挑戰(zhàn)。

其次，現(xiàn)有療法只能起到緩解效果，且使用情況復(fù)雜，效果因人而異，副作用大，長期使用病人會(huì)受到一定影響。

在臨床層面，最常用的是膽堿酯酶抑制劑，其能針對(duì)近80%（AChR抗體陽性）重癥肌無力患者提供有效幫助。

但膽堿酯酶抑制劑的局限性也十分明顯。其僅針對(duì)輕癥患者具有較好效果，中度或重度重癥肌無力的效果非常有限且短暫，這類患者需要同時(shí)使用免疫治療干預(yù)[6]。

與此同時(shí)，我們會(huì)面臨另一個(gè)問題，免疫治療領(lǐng)域缺乏安全、有效的補(bǔ)充手段。

當(dāng)前，主流免疫抑制劑分為激素類藥物和非激素類藥物。激素類藥物包括糖皮質(zhì)激素等，能使絕大多數(shù)患者的病情得到有效控制，但最大的問題是安全性。

對(duì)于需要長期服藥的慢性病來說，安全性尤為重要。因?yàn)榛颊叩男枨笫歉纳粕钯|(zhì)量，但過高的副作用則是適得其反，對(duì)生活質(zhì)量造成重大影響，從而導(dǎo)致患者可能對(duì)藥物產(chǎn)生排斥反應(yīng)，用藥不及時(shí)最終無法有效的控制病情。

激素類最大的問題，就是會(huì)引起體重增加、白內(nèi)障等諸多副作用，不少患者難以接受，因此長期使用并不現(xiàn)實(shí)。

非激素類藥物則包括環(huán)磷酰胺、他克莫司等。部分藥物也存在較為嚴(yán)重的副作用，使用較為嚴(yán)格。例如環(huán)磷酰胺每次使用前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，極為不便。

還有一個(gè)嚴(yán)峻的問題是，目前尚無臨床研究比較不同非激素類免疫抑制劑的療效，因此，藥物選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，更多依賴于臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)[7]。這也有可能出現(xiàn)，薛定諤的治療效果。

最后，固然還有挽救性治療手段，包括免疫球蛋白注射、血漿置換療法等，但也存在安全性、可及性等問題，導(dǎo)致大范圍使用受限。

也正是因?yàn)榘踩缘纫蛩貙?dǎo)致，重癥肌無力患者都在等待著新的希望。

3、30年來新突破，開啟治療新時(shí)代

2022年7月份，有媒體統(tǒng)計(jì)去年FDA批準(zhǔn)的50種藥物后發(fā)現(xiàn)，其中33種藥物是針對(duì)特點(diǎn)的基因或者靶標(biāo)，也就是我們俗稱的精準(zhǔn)治療。

顯然，人們開始認(rèn)識(shí)到精準(zhǔn)治療，對(duì)各類疾病的治療具有更好的臨床效果。

重癥肌無力創(chuàng)新藥的研發(fā)，也在沿著這一路徑發(fā)展，總體來看可分為三個(gè)階段：以乙酰膽堿受體抑制劑為代表的出擊、非靶向免疫抑制劑的應(yīng)戰(zhàn)、以及如今備受期待的靶向免疫治療。

在efgartigimod之前，只有靶向抑制C5補(bǔ)體的依庫珠單抗獲批，另外就是因無藥可用而一直超適應(yīng)癥使用的靶向B細(xì)胞的利妥昔單抗。

不過，利妥昔單抗和依庫珠單抗都有一定局限性：兩者都針對(duì)小群體難治性重癥肌無力。除了適用患者較少，還有一些其他bug。

比如，利妥昔單抗用藥方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常為誘導(dǎo)治療序貫維持治療；而依庫珠單抗則可能增加腦膜炎奈瑟菌感染風(fēng)險(xiǎn)，因此要在治療開始前接種疫苗，并且由于價(jià)格昂貴，更多的是被建議用于中重度、難治性重癥肌無力患者[7]。

面對(duì)多種療法，如何定義它們尤為關(guān)鍵，針對(duì)一線、二線、難治性患者，又或者只是附加治療手段？

而efgartigimod的面世，讓全球重癥肌無力免疫治療往前邁了一大步。

Efgartigimod的機(jī)制并不復(fù)雜，其通過與新生兒Fc受體（FcRn）結(jié)合的方式，可降低人體內(nèi)IgG抗體表達(dá)水平。

而高表達(dá)的IgG 抗體，正是促進(jìn)重癥肌無力發(fā)展的核心原因，其會(huì)破壞神經(jīng)和肌肉之間的交流，導(dǎo)致虛弱并可能危及生命的肌肉無力。

根據(jù)機(jī)制來看，efgartigimod也是全球首個(gè)獲批的通過內(nèi)源性減少致病性抗體，而專門治療全身型重癥肌無力的療法，優(yōu)點(diǎn)明顯。

首先，是療效突出。Efgartigimod三期臨床研究主要終點(diǎn)是重癥肌無力日常活動(dòng)評(píng)分（MG-ADL）實(shí)現(xiàn)應(yīng)答，標(biāo)準(zhǔn)為連續(xù)4周或以上至少改善2分。而結(jié)果顯示，接受efgartigimod治療4周時(shí)，超過一半患者的MG-ADL量表改善了5分或更多，遠(yuǎn)超過設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。最終結(jié)果顯示，67.7%接受efgartigimod治療的患者達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。

其次，是起效快。Efgartigimod的單次給藥可將IgG水平降低多達(dá)50%，而多次給藥則將IgG平均從基線水平進(jìn)一步降低75%。如下圖所示，AChR-Ab 陽性人群中總MG-ADL從第1周開始，便變化明顯。

另外，是安全性良好。根據(jù)三期臨床ADAPT數(shù)據(jù)，受試者中副作用中主要是呼吸道感染（治療組33%，安慰劑組29%）、頭痛（治療組32%，安慰劑組29%）和尿路感染（治療組10%，安慰劑組5%）等較為常見、且容易控制的反應(yīng)；并且從上述比例來看，efgartigimod安全性其實(shí)與安慰劑接近。這也是其作為一款慢性病治療藥物，在療效之外最為關(guān)鍵的一點(diǎn)。

正是憑借上述臨床數(shù)據(jù)，自去年12月份以來，efgartigimod在美國、日本相繼獲批上市。

若efgartigimod最終在國內(nèi)獲批上市，這將是我國30年來重癥肌無力藥物的新突破。其不僅有助于改善患者的治療結(jié)局和生活質(zhì)量，也將改寫國內(nèi)重癥肌無力的治療格局。

4、重癥肌無力治療向前，中國創(chuàng)新藥行業(yè)向上

你可能不知道，醫(yī)學(xué)界對(duì)重癥肌無力患者進(jìn)行理性治療的嘗試，最早始于20世紀(jì)30年代，至今雖曲折較多，但在包括再鼎醫(yī)藥在內(nèi)的諸多藥企努力、探索下，使得治療手段跨越幾個(gè)世紀(jì)，不斷向前。

創(chuàng)新無止境，突破，突破，再突破，這一直是全球醫(yī)藥行業(yè)最明顯的特點(diǎn)之一。

但在過去，這一點(diǎn)國內(nèi)并不常見。畢竟，因多個(gè)客觀因素導(dǎo)致，中國醫(yī)藥行業(yè)被稱之為“創(chuàng)新荒漠”，不僅是國內(nèi)藥企缺乏創(chuàng)新能力，就連海外創(chuàng)新藥進(jìn)來也是困難重重，這也導(dǎo)致國內(nèi)臨床未滿足需求，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過海外發(fā)達(dá)國家。

所幸的是，近些年，我們能看到隨著政策的支持、創(chuàng)新藥企的努力，事情正在發(fā)生變化。Efgartigimod在國內(nèi)遞交新藥上市申請(qǐng)便是最好的見證。

因?yàn)閑fgartigimod在美國獲批也不過是在去年12月份，如今其已在國內(nèi)申報(bào)上市，中美已經(jīng)接近“同頻”。

某種程度上，efgartigimod在中國獲批，不僅能為重癥肌無力患者帶去新的希望，同時(shí)也是中國創(chuàng)新藥行業(yè)不斷向前的一個(gè)縮影。

實(shí)際上，efgartigimod滿足的不僅是重癥肌無力的治療需求，還包括其它由lgG抗體介導(dǎo)的自身免疫疾病。目前，Efgartigimod用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥的3期研究也已經(jīng)成功，有望給更多臨床未滿足需求帶去新希望。

而像腫瘤領(lǐng)域，更是百花齊放。腫瘤領(lǐng)域，包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物、再鼎醫(yī)藥、榮昌生物等biopharma在國內(nèi)患者帶來創(chuàng)新產(chǎn)品的同時(shí)，也開始將目光瞄向海外。

過去，國內(nèi)患者很難第一時(shí)間用上全球前沿創(chuàng)新藥，但如今這不再是難題，未來也必將變得更好。

對(duì)于中國創(chuàng)新藥行業(yè)來說，故事才剛剛開始。包括再鼎醫(yī)藥這批創(chuàng)新藥企們，堅(jiān)持以患者臨床為導(dǎo)向，終究會(huì)讓越來越多國內(nèi)、甚至全球被疑難雜癥困擾的患者，告別無藥可治的過去。

參考資料：

[1]《Myasthenia gravis: past, present, and future》，2006年11月，文獻(xiàn)鏈接：

https://www.jci.org/articles/view/29894

[2]《Incidence, mortality, and economic burden of myasthenia gravis in China: A nationwide population-based study》，2020年12月，文獻(xiàn)鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666606520300638

[3]《Nationwide population-based epidemiological study of myasthenia gravis in Taiwan, 2010.》，2010年7月，文獻(xiàn)鏈接：https://www.karger.com/Article/Abstract/311012

[4]《Myasthenia Gravis: Epidemiology, Pathophysiology and Clinical Manifestations》，2021年5月，文獻(xiàn)鏈接：

https://www.mdpi.com/2077-0383/10/11/2235/htm#B107-jcm-10-02235

[5]《When myasthenia gravis is deemed refractory: clinical signposts and treatment strategies》，2018年1月，文獻(xiàn)鏈接：

https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1756285617749134

[6]《Zilucoplan: An Investigational Complement C5 Inhibitor for the Treatment of Acetylcholine Receptor Autoantibody–Positive Generalized Myasthenia Gravis》，2020年10月，文獻(xiàn)鏈接：

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13543784.2021.1897567

[7]《重癥肌無力的診斷與治療》，2022年5月，文獻(xiàn)鏈接：

http://rs.yiigle.com/CN113694202203/1354685.htm

[8]《argenx 2021年財(cái)報(bào)》，2021年3月，文獻(xiàn)鏈接：

https://www.sec.gov/ix?doc=/Archives/edgar/data/1697862/000155837022003983/tmb-20211231x20f.htm