上海奕譜生物科技有限公司聯合復旦大學生物醫(yī)院研究院于文強團隊、復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院團隊鑒定了又一個全癌標志物--SIX6。這一聯合團隊在來自TCGA樣本庫的15種癌癥類型的7010個樣本中發(fā)現SIX6位點的高甲基化在腫瘤中具有普遍性。進一步地，通過收集了10種常見腫瘤的678個臨床樣本揭示SIX6的高甲基化是一個新的全癌標志物。相關研究成果于2022年7月6日發(fā)表在Nature子刊SignalTransductionandTargetedTherapy雜志上（IF=38.104）。

圖1.全癌標志物SIX6在多種腫瘤以及眾多臨床場景中的應用

全癌標志物將腫瘤診斷提到“前癌”階段，有望將腫瘤消滅在萌芽之中

癌癥早篩關鍵在“早”，SIX6的高甲基化究竟出現得有多早？應用TCGA數據庫樣本，研究團隊發(fā)現12種腫瘤中SIX6的高甲基化均出現在I期階段，在臨床樣本中也證實SIX6的高甲基化出現在肺癌、乳腺癌和宮頸癌的早期階段，且在癌癥發(fā)展的全過程穩(wěn)定存在，提示全癌標志物SIX6可用于腫瘤全流程監(jiān)控。

基于腫瘤長期演化的特征，研究團隊想知道SIX6的高甲基化在腫瘤發(fā)展的時間軸上能否更早？對此研究團隊選取了具有階段性進展特征的宮頸癌和胃癌樣本，發(fā)現SIX6在高級別鱗狀上皮內病變階段就已經出現甲基化，提示應用全癌標志物可以將宮頸癌診斷提到更早期；而高胃癌風險樣本也和胃癌一樣，呈現出更高的SIX6甲基化水平，表明SIX6的高甲基化是腫瘤進展中的一個極早期事件，可以作為正常細胞向癌前細胞轉變的一個重要特征，而該特征可以將“防癌”提前到“未癌”階段。為了進一步加以應用，科研團隊選取了無創(chuàng)的宮頸涂片和尿液樣本，驗證了SIX6的高甲基化出現在宮頸癌的早期——高級別鱗狀上皮病變階段。此外，研究團隊還發(fā)現SIX6的高甲基化在區(qū)分子宮內膜癌、尿路上皮癌與相應良性疾病中具有很大優(yōu)勢。

腫瘤轉移早知道、手術切沿精準判斷

目前，有20%-30%的癌癥在發(fā)現時就已經進展到了中后期階段，癌細胞已擴散到附近的淋巴結、組織或器官，轉移成為影響腫瘤治療策略和預后的關鍵因素。既然SIX6的高甲基化出現的時間更早，那么SIX6的高甲基化能否用于腫瘤轉移的“早”判斷？研究團隊通過在乳腺癌潛在轉移階段檢測癌癥淋巴結中SIX6的甲基化水平，發(fā)現陽性轉移樣本的淋巴結中SIX6也處于高甲基化狀態(tài)，而陰性樣本中則顯著降低，表明SIX6的甲基化檢測在追蹤癌癥的“早期轉移”方面具有巨大的潛力和優(yōu)勢，有望讓乳腺癌手術方式的選擇不再依賴于經驗，而是基于科學地精準決策。此外，臨床上腫瘤切除術中，在無影燈下做到手到瘤除是每一個醫(yī)生和患者的共同心愿。而腫瘤切除的手術切緣判定直接決定了腫瘤的預后，畢竟沒有人希望在手術中“瘤下點什么”。研究團隊在胃癌手術切緣樣本的分析表明，手術切緣的SIX6甲基化水平依然高于對照的相對正常的樣本，表明發(fā)生在分子水平的SIX6高甲基化比目前基于病理學判斷的金標準在時間上可能更早且判讀更靈敏。換一句話說，基于全癌標志物的腫瘤切沿判定可能更加精準。建立腫瘤手術切沿的表觀遺傳學判定標準也許是未來10年腫瘤外科領域研究的重要方向，SIX6的高甲基化有望成為這一方向上最重要的生物標志物之一。

上海奕譜生物科技有限公司由表觀遺傳學研究領域的著名學者于文強教授創(chuàng)立，此前已發(fā)表多項全癌標志物的重要成果，包括2019年在美國癌癥研究協會官方雜志CancerRes(IF=13.312)上發(fā)表首個全癌標志物HIST1H4F，2021年在國際知名期刊ClinicalandTranslationalMedicine(IF=11.492)上發(fā)表第二個全癌標志物PCDHGB7，2022年在國際學術期刊FrontiersinMolecularBiosciences(IF=6.113)上揭示全癌標志物PCDHGB7在子宮內膜癌早期篩查中的應用。SIX6是奕譜生物發(fā)現的第三個全癌標志物。基于獨特的GPS甲基化檢測技術，奕譜生物已經開發(fā)了系列全癌標志物檢測產品，其中TAGMe宮頸癌DNA甲基化產品已進入臨床應用階段。