股票市場長期是稱重機(jī)，短期是投票機(jī)。對于這句話，醫(yī)藥投資人近期或許感觸良多。

在18A企業(yè)整體熱度退潮的情況下，任何一點風(fēng)吹草動，都有可能導(dǎo)致公司股價大跌。最典型的就是，輝瑞新冠口服藥臨床結(jié)果積極，中和抗體、疫苗概念股通通跪了。

口服藥上市對中和抗體概念股影響較大說得過去，但對疫苗股是否利空我是存疑的。就算流感治療藥物再多，流感疫苗需求依然旺盛不是么？至少對疫苗頭部公司來說，口服藥的沖擊有限。

顯然，在這場博弈中，市場情緒占了上風(fēng)。創(chuàng)新藥明星公司再鼎醫(yī)藥，也遭遇了類似狀況。受瑞派替尼胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）二線療法臨床失敗影響，再鼎醫(yī)藥港股一度跌幅竟然達(dá)到了17.17%。

新藥研發(fā)有風(fēng)險，因重磅藥物臨床失敗股價暴跌的例子也比比皆是。但回到再鼎醫(yī)藥來看，該適應(yīng)癥臨床失敗，短期會影響瑞派替尼的銷售峰值不假，令人詫異的是，對產(chǎn)品管線豐富的再鼎醫(yī)藥來說，瑞派替尼的影響真得有那么大嗎？

瑞派替尼臨床失敗的GIST二線療法，占再鼎估值十分有限

同一款創(chuàng)新藥，對不同藥企的重要程度是不同的。

比如，一款年銷售上限是5億美金的創(chuàng)新藥，可以成為國內(nèi)任何一家創(chuàng)新藥企的門面，但放在羅氏財報里，就很難吸引投資者多少目光。

客觀來說，瑞派替尼之于再鼎醫(yī)藥，也是如此。瑞派替尼針對的GIST，不管在全球哪個國家，都是一種罕見腫瘤。中金公司研報預(yù)測，國內(nèi)每年GIST新發(fā)患者數(shù)量，大概在2.5萬人左右。

相比肺癌、胃癌等每年新發(fā)患者大幾十萬的癌種，GIST略顯小眾。除了CAR-T外，各類抗癌藥價格不會差的離譜，商業(yè)化前景差異主要取決于患者群體規(guī)模。

這也是為什么我說，瑞派替尼算不得再鼎醫(yī)藥的門面，也很難成為公司的估值擔(dān)當(dāng)。高盛也是這么認(rèn)為。高盛在11月8日一篇關(guān)于再鼎的研報中測算，就算瑞派替尼GIST二三四線療法全部獲批的情況下，占再鼎醫(yī)藥總體估值也不到10%。

這不難理解。畢竟，公司布局了很多大癌種的產(chǎn)品。就拿獲批產(chǎn)品來說，PARP抑制劑則樂潛在患者規(guī)模就非常龐大，在新診斷卵巢癌患者中，是目前唯一無論患者生物標(biāo)記物狀態(tài)如何都可用于卵巢癌全人群維持治療的parp抑制劑。

再看獲批產(chǎn)品腫瘤電場療法。除了愛普盾已經(jīng)獲批用于腦膠質(zhì)瘤，在未來其他適應(yīng)癥的想象空間也很可觀，比如今年取得最新進(jìn)展的用于4期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥。

根據(jù)IARC發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，國內(nèi)新發(fā)肺癌患者中，大約28萬是四期非小細(xì)胞癌。

目前，再鼎醫(yī)藥還擁有8款處于臨床三期的產(chǎn)品管線，涵蓋腫瘤、抗感染和自身免疫。單說消化道腫瘤產(chǎn)品組合，我認(rèn)為公司的布局是國際一流水平。

再鼎醫(yī)藥目前的胃癌產(chǎn)品組合涵蓋了HER2、MET和FGFR2這三個發(fā)生率較高的靶點，在近期大熱的KRAS領(lǐng)域也有所布局。

根據(jù)前段時間再鼎醫(yī)藥在研發(fā)日披露的數(shù)據(jù)，其在胃癌領(lǐng)域的管線，將實際覆蓋中國約50%的胃癌患者，這也是公司未來主要的優(yōu)勢領(lǐng)域之一。失之桑榆或收之東隅，從這個意義上說，擎樂的商業(yè)化團(tuán)隊未來不缺好產(chǎn)品去推廣。

換句話說，這些才是再鼎醫(yī)藥真正的看點所在，瑞派替尼二線療法失敗對再鼎醫(yī)藥影響沒有那么大。由此導(dǎo)致的股價大跌，高盛便認(rèn)為市場反應(yīng)過頭了。

并且，目前失敗的僅是GIST二線療法，GIST三線還有希望，四線已經(jīng)獲批。所以，雖然瑞派替尼未來的峰值銷售額可能會降低，但整體影響有限。

市場反應(yīng)過頭，導(dǎo)致再鼎醫(yī)藥股價大跌也可以理解。一方面，由于GIST目前可選擇的治療手段少，因此市場對瑞派替尼也抱有更高的期待；另一方面，近段時間18A公司表現(xiàn)普遍不佳，弱市行情中負(fù)面情緒會被放大。

不過，期待歸期待，任何情況下我們都要理性看待問題。更何況，失敗的瑞派替尼二線療法，未來還存在反轉(zhuǎn)的可能。

單藥療法失敗，聯(lián)合療法還有希望

之所以說還存在反轉(zhuǎn)的可能，是因為，此次瑞派替尼臨床失敗，并不意味著它將徹底退出GIST二線療法的爭奪。

根據(jù)再鼎醫(yī)藥合作伙伴Deciphera制藥年初預(yù)計，今年四季度瑞派替尼將聯(lián)合MEK抑制劑，開展二線治療GIST的1b/2階段研究。這正是反轉(zhuǎn)的關(guān)鍵所在。

聯(lián)合療法又有什么看點呢？回答這個問題之前，我們先來看一張“KIT及下游通路”的圖。

人體是極其復(fù)雜的一個系統(tǒng)，我們通常所說的信號通路，是由各個“信號站”組成。例如，上圖中我們可以看到，KIT是信號輸出源，其信號會被分成N條路線，傳遞給身體各個“信號站”。

只有信號傳遞到位，“信號站”才會正常工作。但只要其中任何一個信號站發(fā)生異常，都有可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。

GIST主要由KIT基因突變引起，抑制KIT蛋白也是當(dāng)前GIST靶向藥物的作用機(jī)制。

但對大部分胃腸道間質(zhì)瘤患者來說，KIT抑制劑的治療只能維持一段時間，之后便會發(fā)生耐藥性，就是藥不管用了。這也是一線療法、二線療法的由來，一種藥不管用了就換另外一種。

關(guān)于耐藥性，諸多研究發(fā)現(xiàn)，很重要的一個因素是因為MAP激酶通路被重新激活（上圖最左邊），從而增加KIT的表達(dá)，產(chǎn)生耐藥性。

所以，抑制KIT靶點的同時，“卡斷” MAP激酶通路，或許是一種對抗KIT抑制劑耐藥性的選擇。瑞派替尼聯(lián)合MEK抑制劑的作用便在于此。

根據(jù)臨床前數(shù)據(jù)，瑞派替尼聯(lián)合MEK抑制劑有效誘導(dǎo)和增強(qiáng)了GIST細(xì)胞株的凋亡反應(yīng)，并阻止了耐藥菌群的生長。因此，Deciphera決定開展這個臨床。

從過往看，雖然單藥療效一般，但聯(lián)合療法成功的例子并不少，當(dāng)前火熱的LAG-3單抗以及CTLA-4，都是如此。

若瑞派替尼聯(lián)合療法展現(xiàn)較好的數(shù)據(jù)，依然會成為GIST一線治療耐藥后的新選擇。新藥研發(fā)總是如此，風(fēng)險與機(jī)會并存。

GIST四線療法，瑞派替尼還不可替代

當(dāng)然，你可能會說，瑞派替尼聯(lián)合療法研究還過于早期，不確定性太高。好吧，我們暫且忽略這一點。

實際上，即使再退一步，假設(shè)瑞派替尼GIST二線療法一敗再敗，只有GIST三、四線療法的情況下，瑞派替尼也將持續(xù)為再鼎醫(yī)藥創(chuàng)收。因為，瑞派替尼已經(jīng)通過療效證明了自己。

就拿當(dāng)前獲批的適應(yīng)癥GIST四線療法來說，瑞派替尼是唯一可在GIST四線全人群治療的產(chǎn)品。

簡單點說，就是瑞派替尼可以治療各種各樣的患者群體。人體基因構(gòu)成極其復(fù)雜，即便是KIT靶點突變，也可能是由不同的編碼片段引起的。

當(dāng)前，國內(nèi)另一獲批的產(chǎn)品為Blueprint公司開發(fā)的阿伐替尼（avapritinib），其只針對PDGFRα外顯子18突變引起的GIST。

而瑞派替尼，不僅可抑制GIST中的KIT外顯子9、11、13、14、17和18的原發(fā)和繼發(fā)突變，以及外顯子17 D816V原發(fā)突變；還可以抑制GIST部分人群中的PDGFRα外顯子12、14和18中原發(fā)突變，包括外顯子18 D842V突變。

覆蓋人群廣泛的同時，瑞派替尼的療效也不錯。根據(jù)此前瑞派替尼開展的名為INVICTUS的臨床研究結(jié)果，與接受安慰劑治療的對照組相比，治療組無進(jìn)展生存期達(dá)到6.3個月，安慰劑組只有1個月；治療組中位總生存期是15.1個月，安慰劑組只有6.6個月。

不要忘了這是四線療法。在患者已經(jīng)無藥可用的情況下，能夠?qū)⒒颊叩臒o進(jìn)展生存期延長5個月，中位總生存期延長8.5個月，可以說非常不容易。

這也意味著，在GIST四線治療領(lǐng)域沒有更好產(chǎn)品出現(xiàn)的情況下，瑞派替尼對患者仍有著不可替代的重要性。考慮到中國擁有全球最多的GIST四線患者，根據(jù)高盛測算，只有GIST三、四線療法的情況下，瑞派替尼的銷售峰值是1.6億美金。

而再鼎醫(yī)藥引進(jìn)瑞派替尼，在各項里程碑都達(dá)成的情況下，最多只需支付2.05億美金的費用。考慮到瑞派替尼的銷售是持續(xù)性的，所以再鼎醫(yī)藥這筆買賣虧錢是不大可能的。

總的來說，相比于瑞派替尼GIST二線療法失敗，我覺得更值得關(guān)注的是創(chuàng)新藥投資本身。創(chuàng)新藥研發(fā)向來是一件長周期、高不確定性的事情。業(yè)界流傳一款新藥的研發(fā)需要“10年、10億美金”的說法，一點也不夸張。

GIST治療藥物就是典型。國內(nèi)關(guān)注胃腸道間質(zhì)瘤診療已經(jīng)超過20年，海外研究時間更長，但論文越發(fā)越多，靶向藥物數(shù)量增長卻相對有限。截至目前，全球范圍內(nèi)也只有5種GIST靶向藥。

去年Blueprint公司的阿伐替尼，用于三線或四線GIST患者的臨床研究同樣失敗，未達(dá)到與瑞戈非尼無進(jìn)展生存期改善的主要終點。

說白了，不是沒有人研發(fā)新藥，而是很多新藥研發(fā)都失敗了。機(jī)會永遠(yuǎn)伴隨著風(fēng)險，這是新藥研發(fā)的常態(tài)。

某種程度上，這也正是創(chuàng)新藥的魅力所在。

正因為風(fēng)險長伴，藥企和投資者才有機(jī)會享受到超額收益。君記否？2019年8月13日，瑞派替尼GIST四線療法三期研究積極結(jié)果公布，Deciphera制藥當(dāng)天股價便暴漲79.95%。

如今，國內(nèi)創(chuàng)新藥企如雨后春筍般涌現(xiàn)，包括再鼎醫(yī)藥在內(nèi)的頭部企業(yè)，手中都握有極具看點的管線，復(fù)制這一神跡也不是沒有可能。

但不管是藥企還是投資者，要想獲得成功，都需要持之以恒的努力，而不必在乎短期情緒的干擾。