10月8日，君實生物（688180.SH,1877.HK）宣布與中科院微生物所簽訂合作協(xié)議，將攜手高福院士團隊共同開發(fā)寨卡病毒疫苗。目前，全球尚無針對寨卡病毒的有效預防和治療手段，該項合作有望填補臨床空白。

這也是繼新冠中和抗體藥物埃特司韋單抗（JS016）項目之后，君實生物與中科院微生物所開展的第二次合作，標志著君實生物開啟全面布局抗感染領域。

潛在市場或超百億美金

寨卡病毒最早于1947年從一只來自非洲烏干達寨卡森林中有發(fā)熱癥狀的恒河猴體內被首次分離得到，因此得名“寨卡”。此后70多年時間里，由于寨卡病毒引起的癥狀輕微且消退較快，極少有寨卡病毒相關的研究。

然而，在2015-2016年，寨卡病毒突然在巴西、美國、東南亞地區(qū)爆發(fā)，很快擴散至全球61個國家和地區(qū)，并與胎兒流產(chǎn)、新生兒小頭畸形、格蘭-巴雷綜合征等病例的快速增加密切相關。2016年，世界衛(wèi)生組織（WHO）曾宣布寨卡病毒疫情為國際公共衛(wèi)生緊急事件。據(jù)WHO美洲辦事處通報，這次寨卡疫苗導致了53.2萬例感染，確診病例約17.5萬。

另據(jù)WHO披露，截至2019年7月，共有87個國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)寨卡病毒的本土病例，分布在非洲、美洲、東南亞和西太平洋地區(qū)，傳播范圍極廣，且有較高的感染率。近幾年寨卡病毒主要發(fā)現(xiàn)在拉美國家，尤其是巴西爆發(fā)過大規(guī)模寨卡病毒感染，目前仍在北美、亞太、中東和非洲等地區(qū)持續(xù)傳播。

寨卡病毒是一種屬于黃病毒屬的蟲媒傳播病毒，主要通過蚊媒傳播，母嬰、性和輸血均為可能的傳播途徑。寨卡病毒感染輕則出現(xiàn)皮疹、發(fā)燒、疼痛等癥狀，重則引起格林巴利綜合征等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，孕婦被感染甚至可能導致新生兒的小頭畸形。

更為嚴重的是，由寨卡病毒與登革熱病毒誘導的血清抗體存在嚴重交叉感染反應，不同病毒的持續(xù)感染可能導致抗體依賴增強作用（ADE）效應的發(fā)生，進而引發(fā)寨卡病毒嚴重性疾病或登革熱病毒嚴重性疾病的發(fā)生，比如非常危險的出血性登革熱（DHF）或登革休克綜合征（DSS），嚴重的可致死。

寨卡病毒與登革熱病毒的抗原接近，同屬于黃病毒科。最新的人群隊列研究發(fā)現(xiàn)，既往的寨卡病毒感染會顯著增加后續(xù)登革熱病毒感染的嚴重程度；而作為寨卡病毒的“親戚”，登革熱病毒的抗體也能夠干擾人體免疫系統(tǒng)對寨卡病毒的響應，進而促進病毒的復制能力。

而麻煩的是，登革熱的流行區(qū)通常也是寨卡病毒暴發(fā)流行的發(fā)源地。兩種病毒的同時流行和交叉感染問題使得疫情防控頗為棘手。

與其他蚊媒傳播疾病類似，控制其媒介蚊子仍然是目前預防寨卡病毒最有效措施，但傳統(tǒng)殺蟲劑往往成本較高且對環(huán)境造成諸多不利影響，而且過多使用會使蚊蟲對其產(chǎn)生抗藥性。市場亟需一種可用于寨卡病毒體內感染機制研究的強大工具來應對其威脅，對于寨卡病毒疫苗的研發(fā)顯得迫在眉睫。

有市場研究機構的研究顯示，美洲和亞太地區(qū)為寨卡病毒疫苗最大的潛在市場，中東和非洲地區(qū)的需求也在持續(xù)增長；根據(jù)四大地區(qū)人口及75%的接種率測算，寨卡病毒疫苗或將面對超過百億美金的市場，且預計以5%-7%的年復合增長率增長，市場前景廣闊。

寨卡疫苗開發(fā)難度高

面對傳播范圍極廣且感染率較高的寨卡病毒威脅多國政府在政策和資金方面鼓勵和支持研究機構和制藥公司開發(fā)和研制寨卡疫苗。美國FDA亦曾為在研寨卡病毒疫苗開通快速審批通道。

WHO于2016年3月的一份報告顯示，當時已有18種寨卡病毒疫苗正在開發(fā)中。到2020年3月，在NIH（美國國立衛(wèi)生院）的臨床研究信息系統(tǒng)中仍能看到至少有9項寨卡疫苗相關的研究在進行當中。

然而遺憾的是，截至目前，全球尚無一款寨卡病毒疫苗獲得批準上市。上述寨卡疫苗項目大都仍處于早期研發(fā)階段，進展最快的也僅到了一期臨床。ADE效應的存在大大提高了寨卡疫苗的開發(fā)難度。

寨卡/登革血清型之間的ADE效應成為疫苗開發(fā)亟需解決的焦點安全問題，特別是這兩類病毒可由相同的媒介（如埃及伊蚊）傳播，且流行區(qū)域重疊。因此，如何在阻斷寨卡病毒母嬰傳播的同時，預防寨卡病毒感染引起的登革ADE，一直是寨卡疫苗研制的突破難點。

自2016年起，中國科學院院士、中科院微生物所研究員高福帶領團隊開展了針對寨卡病毒疫苗的研究，解析出寨卡病毒保護性免疫原E蛋白的晶體結構，并分離得到了一系列靶向E蛋白不同結構域的中和/保護抗體，解析了靶向FL表位的代表性ADE抗體結構基礎。這項前期研究曾發(fā)表在2016年CellHost Microbe上，為理性設計消除ACD的寨卡疫苗提供了重要指導。

2021年7月，高福院士團隊又在國際免疫學領域頂尖雜志《自然-免疫》（NatureImmunology，IF：25.606）發(fā)表了題為Protective Zikavaccines Engineered to Eliminate Enhancement of Dengue Infection Viaimmunodominance Switch的研究論文，文中提出了消除登革ADE的保護性寨卡疫苗新策略。

在這項最新研究中，高福院士團隊基于結構生物學合理設計出一種改進的寨卡病毒免疫原，成功解決寨卡病毒疫苗ADE問題。這一研究成果為寨卡病毒疫苗開發(fā)中長期存在的問題提供了一個漂亮的解決方案，朝著開發(fā)安全有效的寨卡疫苗邁出了一大步，并將指導未來新型寨卡疫苗在臨床中的使用。

此次君實生物與中科院微生物所合作開發(fā)的寨卡病毒疫苗正是基于高福院士團隊在過去五年間積累的研究成果。

全面布局抗感染領域

新冠疫情的全球蔓延，顯示了抗感染領域的巨大潛力。而憑借著強大的抗體開發(fā)平臺，抗原抗體篩選和研發(fā)的獨特領先優(yōu)勢，君實生物在抗感染領域的巨大潛能也將逐步展現(xiàn)。

君實生物從抗體藥起家，成立近9年已形成了覆蓋抗體藥物全生命周期的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化平臺，首個獲批上市的國產(chǎn)PD-1單抗更讓這家企業(yè)“一炮而紅”，奠定了其在抗體領域的領頭羊地位。隨著在腫瘤領域的不斷深耕，君實生物今年又新增了抗體偶聯(lián)藥研發(fā)平臺以及siRNA藥物研發(fā)平臺，管線中的藥物類型也涵蓋了小分子藥物、多肽類藥物、ADC、雙特異性或多特異性抗體藥物、核酸類藥物。

今年7月，君實生物宣布進入疫苗領域，與嘉晨西海在全球范圍內合作開發(fā)和商業(yè)化基于mRNA技術平臺和其他技術平臺進行的腫瘤、傳染病、罕見病等疾病領域的創(chuàng)新藥物和疫苗。此次與中科院微生物所高福院士團隊合作開發(fā)寨卡病毒疫苗，標志著君實生物在抗感染疫苗領域的布局已全面展開，也是君實生物和中科院微生物所在新冠抗體藥物合作之后的“再續(xù)前緣”。

早在2020年疫情爆發(fā)之初，君實生物就與中科院微生物研究所共同開發(fā)新冠病毒中和抗體埃特司韋單抗，僅用時4個月就從早期研發(fā)推進到臨床試驗，成為全球首個在健康志愿者中開展臨床的中和抗體。2020年5月，禮來制藥以最高2.45億美元的里程碑付款加上未來兩位數(shù)銷售分成從君實生物引進了埃特司韋單抗，與其開發(fā)的巴尼韋單抗組成雙抗體療法。截至目前，該雙抗體療法已在全球15個國家和地區(qū)獲得緊急使用授權，其中在美國同時獲得了新冠肺炎治療和暴露后預防雙重授權，為全球抗疫發(fā)揮著重要作用。

基于完整的抗體開發(fā)平臺，以及強大的全球臨床研發(fā)和商業(yè)化能力，君實生物與中科院微生物所建立長期合作后，雙方將發(fā)揮各自優(yōu)勢，聯(lián)合攻關，推動寨卡疫苗盡早進入臨床試驗階段，早日實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，填補寨卡病毒“無藥可防、無藥可治”的臨床空白。