北京時(shí)間2021年7月30日，君實(shí)生物（1877.HK，688180.SH）宣布，公司自主研發(fā)的全球首個(gè)重組PD-1單抗/TGF-β RⅡ雙功能融合蛋白（項(xiàng)目代號(hào)：JS201）I期臨床試驗(yàn)（NCT04956926）已于近日完成首例患者給藥。該研究旨在評(píng)估JS201治療晚期惡性腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及初步療效的劑量遞增、劑量擴(kuò)展和臨床拓展。

由于環(huán)境和人類平均壽命延長等因素影響，癌癥已成為我國人口死亡的主要原因，是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的一大難題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)[1]，2020年，我國惡性腫瘤發(fā)病和死亡分別約456.9萬人和300.3萬人。晚期惡性腫瘤難治愈且復(fù)發(fā)率高，治療費(fèi)用居高不下，對(duì)于家庭和社會(huì)都是沉重的負(fù)擔(dān)。

近年來，以PD-1抑制劑為代表的腫瘤免疫治療發(fā)展迅速，已在多種惡性腫瘤中顯示出顯著的臨床抗腫瘤活性和生存獲益，不過仍有一定數(shù)量的患者無法對(duì)其產(chǎn)生應(yīng)答。如何進(jìn)一步擴(kuò)大免疫療法的受益人群并提升治療療效，成為該領(lǐng)域藥物開發(fā)的重點(diǎn)。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅作用于腫瘤及其微環(huán)境復(fù)雜系統(tǒng)的某一方面，而腫瘤微環(huán)境中的許多其他因素仍可介導(dǎo)腫瘤的免疫逃逸[2]。例如，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）可通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和新生血管生成等途徑促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，并抑制腫瘤微環(huán)境中的多種免疫細(xì)胞群（包括T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）的抗腫瘤功能，進(jìn)而產(chǎn)生“免疫排除型”的腫瘤微環(huán)境[2-4]。因此同時(shí)靶向PD-1和TGF-β，有望改善腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)，解除TGF-β引發(fā)的腫瘤進(jìn)展，增強(qiáng)免疫藥物的抗腫瘤活性，從而讓患者獲得更好的療效。

JS201為重組PD-1單抗/TGF-β RⅡ雙功能融合蛋白，靶向PD-1的單抗序列來源于君實(shí)生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗的氨基酸序列，靶向TGF-β的序列為TGF-β RⅡ胞外結(jié)構(gòu)域。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，JS201能夠以高親和力特異性地結(jié)合重組人PD-1及TGF-β蛋白，而且有效阻斷PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2和TGF-β信號(hào)通路，從而激活人體免疫系統(tǒng)，改善腫瘤微環(huán)境，有效增強(qiáng)免疫應(yīng)答，減少免疫逃逸及耐藥性的發(fā)生。JS201作為全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的抗PD-1/TGF-β雙抗，其開發(fā)有望給腫瘤患者帶來新的治療方式，解決未被滿足的臨床需求。

此次開展的NCT04956926研究是一項(xiàng)I期、開放的、多中心臨床研究，由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授牽頭領(lǐng)導(dǎo)，旨在評(píng)價(jià)JS201在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展或無標(biāo)準(zhǔn)有效治療方案的晚期惡性腫瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征、藥效學(xué)特征、免疫原性及初步有效性。研究分三個(gè)階段：劑量遞增階段、劑量擴(kuò)展階段和臨床拓展階段。

參考文獻(xiàn)：

1. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf

2. Lind, H., et al., Dual targeting of TGF-β and PD-L1 via a bifunctional anti-PD-L1/TGF-βRII agent: Status of preclinical and clinical advances. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020.

3. Ikushima, H., et al., TGFβ signalling: a complex web in cancer progression. Nature Reviews Cancer, 2010.

4. Tauriello DVF, et al., TGFβ drives immune evasion in genetically reconstituted colon cancer metastasis. Nature. 2018.

關(guān)于JS201

JS201是君實(shí)生物自主研發(fā)的能同時(shí)靶向PD-1和TGF-β（轉(zhuǎn)化生長因子-β）的雙功能融合蛋白。腫瘤微環(huán)境中PD-1和TGF-β通常會(huì)同時(shí)高表達(dá)，TGF-β通過抑制免疫反應(yīng)，介導(dǎo)抗PD-1單抗的原發(fā)性耐藥，在癌癥進(jìn)展中產(chǎn)生重要影響。因此，同時(shí)阻斷PD-1和TGF-β兩個(gè)免疫抑制信號(hào)可在特定的實(shí)體腫瘤中產(chǎn)生優(yōu)化的抗腫瘤免疫反應(yīng)。JS201可有效阻斷PD-1/PD-L1和TGF-β免疫抑制通路，改善腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)作用，從而促進(jìn)人體免疫系統(tǒng)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，有效增強(qiáng)免疫應(yīng)答，減少免疫逃逸及耐藥性的發(fā)生。

關(guān)于君實(shí)生物

君實(shí)生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)，致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有豐富的在研產(chǎn)品管線，包括28個(gè)創(chuàng)新藥，2個(gè)生物類似物，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。

憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺(tái)技術(shù)，君實(shí)生物身處國際大分子藥物研發(fā)前沿，獲得了首個(gè)國產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準(zhǔn)、國產(chǎn)抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)、全球首個(gè)治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)，在中美兩地進(jìn)行I期臨床研究。2020年，君實(shí)生物還與國內(nèi)科研機(jī)構(gòu)攜手抗疫，共同開發(fā)的JS016已作為國內(nèi)首個(gè)抗新冠病毒單克隆中和抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目前已在美國、意大利獲得緊急使用授權(quán)，用本土創(chuàng)新為中國和世界疾病預(yù)防控制貢獻(xiàn)力量。目前君實(shí)生物在全球擁有兩千多名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州、北京和廣州。