作者：優(yōu)選資本  陳峰

記得春節(jié)前在同寫(xiě)意北京問(wèn)道2020論壇上我給大家埋了個(gè)包袱，說(shuō)節(jié)后給大家再說(shuō)一個(gè)老靶點(diǎn)差異化的成功案例分享，春節(jié)疫情期間天天在家操練廚藝，拖到現(xiàn)在這下終于寫(xiě)出來(lái)給大家交代下。

2019年12月，Seattle Genetics公司宣布，美國(guó)FDA授予其HER2特異性口服小分子酪氨酸激酶抑制劑Tucatinib突破性療法認(rèn)定，用于與曲妥珠單抗（trastuzumab）和卡培他濱（capecitabine）聯(lián)用，治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。Seattle Genetics公司計(jì)劃于2020年第一季度向美國(guó)FDA遞交新藥申請(qǐng)（NDA）。這不就是個(gè)典型的Me Too成功的案例嗎？這么老的靶點(diǎn)，還能做出自己的生存空間和臨床價(jià)值，獲得FDA突破性療法認(rèn)定，想想都覺(jué)得有多不容易。

那么到底做出了啥成績(jī)，值得這么傲嬌？

一項(xiàng)名為HER2CLIMB的2期臨床試驗(yàn)表明，使用圖卡替尼+曲妥珠單抗+卡培他濱三聯(lián)療法的患者，與對(duì)照組（安慰劑+曲妥珠單抗+卡培他濱）相比，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）都有了明顯的改善。

這是一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，含對(duì)照組的關(guān)鍵性臨床研究，共有480例患者入組，先前曾接受過(guò)曲妥珠單抗，帕妥珠單抗和T-DM1治療，其中47%患者存在腦轉(zhuǎn)移。

結(jié)果表明：

1、圖卡替尼聯(lián)合組1年無(wú)進(jìn)展生存率為33.1％，安慰劑聯(lián)合組為12.3％，無(wú)進(jìn)展生存期的中位數(shù)分別為7.8個(gè)月和5.6個(gè)月；

2、圖卡替尼聯(lián)合組2年總生存率為44.9％，安慰劑聯(lián)合組為26.6％，中位總生存期為21.9個(gè)月和17.4個(gè)月。

3、在患有腦轉(zhuǎn)移的患者中，圖卡替尼聯(lián)合組1年的無(wú)進(jìn)展生存率為24.9％，安慰劑聯(lián)合組為0％，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為7.6個(gè)月和5.4個(gè)月。

 PFS數(shù)據(jù)

  OS數(shù)據(jù)

安全性方面用藥組和對(duì)照組差不多，圖卡替尼組的55％發(fā)生≥3級(jí)不良事件（AEs），而對(duì)照組則為49％。在圖卡替尼組中有6例與AE相關(guān)的死亡，在對(duì)照組中有5例。

好了，到上面展示的臨床數(shù)據(jù)很多文章都提到過(guò)，但是顯然沒(méi)有滿足我們的好奇心。我們關(guān)心的是：

1、作為后來(lái)的跟隨者，一個(gè)老得不能再老的HER2靶點(diǎn)，是怎樣做到上述差異化的？PFS顯著延長(zhǎng)已經(jīng)不容易了，OS做到顯著延長(zhǎng)，這個(gè)在腫瘤中可不是那么容易的事情。何況入組病人還是被曲妥珠、帕妥珠和TDM-1治療過(guò)的。有人會(huì)說(shuō)或許這是因?yàn)閳D卡替尼選擇性提高了，這個(gè)顯然不能說(shuō)服我，BTK的例子有公司已經(jīng)很好的說(shuō)明了這個(gè)問(wèn)題。

2、前面已經(jīng)有了拉帕替尼、來(lái)那替尼、阿法替尼，他們?yōu)槭裁礇](méi)有采用同樣的聯(lián)用策略選擇治療有大量腦轉(zhuǎn)且經(jīng)曲妥珠、帕妥珠和TDM-1治療進(jìn)展的二三線病人呢？為什么這個(gè)臨床未滿足需求的坑被圖卡替尼給占上了呢？是什么導(dǎo)致圖卡替尼的開(kāi)發(fā)者選擇這個(gè)細(xì)分適應(yīng)癥？

作為新藥投資人或者bitoech公司的創(chuàng)業(yè)者，其實(shí)很多時(shí)候關(guān)心的核心問(wèn)題就是立項(xiàng)策略和首要管線的臨床策略。剛剛我列的上述問(wèn)題其實(shí)都是涉及到立項(xiàng)和臨床，這兩個(gè)又是相互關(guān)聯(lián)且十分重要的。實(shí)踐中，我也發(fā)現(xiàn)很多新藥創(chuàng)業(yè)者其實(shí)沒(méi)有想明白上臨床要選什么樣的病人，解決具體的什么臨床問(wèn)題，而是把精力過(guò)多集中在所謂的臨床前部分指標(biāo)的差異化上，卻不能把這些差異化和選什么樣的病人聯(lián)系起來(lái)，這個(gè)是讓我覺(jué)得比較頭疼的問(wèn)題。

所以，今天寫(xiě)這篇文章就相當(dāng)于一個(gè)案件偵破，根據(jù)目前的公開(kāi)信息，看看有什么蛛絲馬跡摸索一下，試著分析開(kāi)發(fā)者當(dāng)時(shí)的立項(xiàng)和臨床是怎么想的，我們能從中學(xué)到什么。

從HER2CLIMB2期臨床的入組病人可以看出來(lái)，有47%接近一半的病人都是腦轉(zhuǎn)移患者。或許可以從腦轉(zhuǎn)移這個(gè)入手。

這個(gè)時(shí)候有人會(huì)說(shuō)，這個(gè)多容易想到啊，曲妥珠、帕妥珠和TDM-1都有單抗，過(guò)不了血腦屏障，所以對(duì)于這些進(jìn)展的且腦轉(zhuǎn)的病人用小分子的HER2 TKI應(yīng)該是理所當(dāng)然的啊，這樣就能提高過(guò)BBB的概率，增強(qiáng)治療效果。

這個(gè)說(shuō)法似乎沒(méi)錯(cuò)，問(wèn)題是：經(jīng)查詢文獻(xiàn)，拉帕替尼，阿法替尼、來(lái)那替尼都做過(guò)腦轉(zhuǎn)患者的臨床試驗(yàn)，但是臨床數(shù)據(jù)顯示和使用單抗相比沒(méi)有任何療效獲益，反而部分副作用更明顯，比如拉帕替尼。

所以，矛盾點(diǎn)在于為什么他們不行，圖卡替尼卻能行？或者說(shuō)，站在之前的時(shí)間點(diǎn)，明知道前面幾個(gè)HER2小分子在腦轉(zhuǎn)上都沒(méi)啥進(jìn)展，為什么圖卡替尼的開(kāi)發(fā)者敢做腦轉(zhuǎn)患者的臨床？圖卡替尼開(kāi)發(fā)者肯定不會(huì)傻到就憑上面想當(dāng)然的想法和高選擇性的體外數(shù)據(jù)就往前沖吧？一定是有一些臨床前數(shù)據(jù)能證明圖卡替尼在腦轉(zhuǎn)患者中的不一樣的差異化。

功夫不怕有心人，我還是挖掘到了當(dāng)年圖卡替尼的臨床前數(shù)據(jù)，只是那個(gè)時(shí)候不叫圖卡替尼，叫ARRY-380。這里也說(shuō)下它的來(lái)龍去脈，Tucatinib代號(hào)很多，比如Irbinitinib，ARRY-380, ONT-380這些都是它的名字，畢竟也是幾易其手，不容易啊。

事情是這樣捋的：這個(gè)化合物最初是由ARRAY研發(fā)出來(lái)，所以代號(hào)叫ARRY-380。后來(lái)在2014年授權(quán)給了Oncothyreon，所以代號(hào)叫ONT-380。當(dāng)時(shí)的交易是Oncothyreon付了2000萬(wàn)美金的首付款和后續(xù)的里程碑。并且還有一個(gè)交易條款是，如果協(xié)議生效后3年內(nèi)，Oncothyreon又被別人收購(gòu)了，Array還可以獲得高達(dá)2.8億美金的里程碑付款，此外，未來(lái)還可以獲得凈銷售額的兩位數(shù)的royalty。然后，2016年，Oncothyreon又改名了叫Cascadian，改名的原因是要從原來(lái)的治療性疫苗轉(zhuǎn)型成癌癥靶向治療，所以要改頭換面（估計(jì)之前的管線實(shí)在混不下去了）。再然后，2018年1月，Seattle Genetics以6.14億美元收購(gòu)Cascadian從而獲得Tucatinib，不知道那個(gè)條款是否過(guò)期作廢。

如果你記性不差，一定知道Array就是那個(gè)被輝瑞花114億美金收購(gòu)的公司。它是個(gè)神奇的CRO公司，研發(fā)了很多非常有前途的分子，比如禮來(lái)收購(gòu)的Loxo，羅氏收購(gòu)的Intermune，新基收購(gòu)的Ventirx，這些資產(chǎn)的背后都有Array早期貢獻(xiàn)的成分。包括大家關(guān)注的Mirati最知名的KRAS抑制劑，最初也是Array搞出來(lái)的。

好了，回歸正題，看臨床前數(shù)據(jù)。

在腫瘤皮下移植模型中，ARRY-380和拉帕替尼都顯示了活性，但是在顱內(nèi)移植模型中，ARRY-380都增加了存活率，比拉帕替尼要效果好很多很多。在顱內(nèi)移植模型中，拉帕替尼和溶媒組基本上一個(gè)德性。

好了，那么測(cè)一下化合物在PLASMA和BRAIN的濃度值吧，看看有啥區(qū)別，陽(yáng)性對(duì)照組還是選的拉帕替尼。

再接著看下面這個(gè)圖，看具體的BPR比率分析：

從上圖可以看出，在用藥后0.5和1小時(shí)這兩個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)，380的比值拉帕替尼的比值2倍不到，后面2個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)還比拉帕替尼小。所以單獨(dú)從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，似乎也說(shuō)明不了380過(guò)腦效率高的事情。但是，注意后面第三列，380的代謝產(chǎn)物AR0040993，其在1、2、4小時(shí)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)檢測(cè)時(shí)，BPR比值都顯著高于拉帕替尼和380，而且這個(gè)代謝產(chǎn)物在體外實(shí)驗(yàn)中顯示和380一樣的靶標(biāo)抑制活性。

沒(méi)完，再看下圖：這是檢測(cè)了在腦組織中HER2磷酸化的實(shí)驗(yàn)

在腦組織中阻止HER2磷酸化的實(shí)驗(yàn)中，380比拉帕替尼顯然要給力很多。

下圖展示了另外一個(gè)模型：在BT-474 HER2陽(yáng)性的乳腺癌顱內(nèi)移植模型中的情況。

紅色是拉帕替尼，藍(lán)色是來(lái)那替尼，綠色是380，顯示380的存活率明顯高于拉帕替尼和來(lái)那替尼。

當(dāng)然，臨床前的數(shù)據(jù)再好也得上臨床見(jiàn)真招。

開(kāi)發(fā)者他們?cè)诿绹?guó)開(kāi)了5個(gè)SITE，開(kāi)啟了一個(gè)1B的非隨機(jī)開(kāi)放性臨床。從2013年11月底開(kāi)始，入組60例患者，到2015年12月15日并完成所有患者的治療。后來(lái)根據(jù)截至到2017年6月30日的成熟數(shù)據(jù)，試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在柳葉刀上。

在22％的患者中，PFS超過(guò)了17個(gè)月，這其中41％都是腦轉(zhuǎn)移患者，沒(méi)有嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。14例可評(píng)估癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者中，1例腦部CR，4例腦部PR，其余9個(gè)腦部SD。文章的結(jié)論我直接引用英文了：

In conclusion, tucatinib represents a promising new therapy with potent and highly selective HER2 targeting that offers a favourable side-effect profile and demonstrates systemic and parenchymal brain activity when used in combination with standard dose capecitabine and trastuzumab in patients with HER2- positive metastatic breast cancer. Further studies with tucatinib and this drug combination are warranted.

重要信息我都標(biāo)紅了，結(jié)論就是有戲，進(jìn)一步可以在二期的HER2CLIMB試驗(yàn)中驗(yàn)證在腦轉(zhuǎn)患者的療效獲益。再然后，就有了文中前面提到的驚艷的PFS和OS均顯著延長(zhǎng)的試驗(yàn)結(jié)果，該結(jié)果也發(fā)表在了新英格蘭雜志上。

最后，大家可能還是好奇這個(gè)所謂的high selective HER2 TKI到底選擇性有多高。我截個(gè)圖吧，自己看。

臨床未滿足需求的背景信息：

目前HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是一線曲妥珠單抗加培妥珠單抗和紫杉醇，然后二線是TDM-1。如果疾病繼續(xù)進(jìn)展，那就沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)療法了。對(duì)于這種情況，臨床上目前常用的治療方案一般就是包括HER2小分子抑制劑比如拉帕替尼+曲妥珠單抗，或拉帕替尼+卡培他濱，或曲妥珠單抗+化療，再或者就是去參加一些新療法的臨床試驗(yàn)。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：約有30–50％的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者會(huì)發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移，每年的風(fēng)險(xiǎn)約為10％，其中一半會(huì)因腦部發(fā)展而死亡。在接受早期HER2陽(yáng)性乳腺癌治療的患者中，也發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加。 HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的腦轉(zhuǎn)移通常是復(fù)發(fā)部位中排第一的。

另有文獻(xiàn)指出：目前針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)患者的全新系統(tǒng)性療法的臨床有效性數(shù)據(jù)很少，因?yàn)檫@些患者大多都被排出在臨床試驗(yàn)入組之外。現(xiàn)有可以參靠的數(shù)據(jù)就是一些單臂前瞻性試驗(yàn)和回顧性研究，針對(duì)這部分患者，當(dāng)前沒(méi)有任何獲批的系統(tǒng)性標(biāo)準(zhǔn)療法。

所以，HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移的三線乳腺癌患者+腦轉(zhuǎn)=鐵鐵的臨床未滿足需求

下圖是Seattle Genetics公司對(duì)于圖卡替尼接下來(lái)的進(jìn)攻路線的計(jì)劃：

end——

參考：

——Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer 

——Tucatinib with capecitabine and trastuzumab in advanced HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases/ a non-randomised, open-label, phase 1b study

——Targeted therapeutic options and future perspectives for HER2-positive breast cancer

——Anti-Tumour Treatment Tyrosine kinase inhibitors for brain metastases in HER2-positive breast cancer

——HER-targeted tyrosine kinase inhibitors enhance response to trastuzumab and pertuzumab in HER2-positive breast cancer

——HER2-positive breast cancer/ new therapeutic frontiers and overcoming resistance

——ONT-380 in the Treatment of HER2+ Breast Cancer Central Nervous System (CNS) Metastases

——Abstract_852_ARRY-380_a_potent_small_molecule_inhi

——Overall Survival Benefit With Lapatinib in Combination With Trastuzumab for Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer/ Final Results From the EGF104900 Study