“人老先老腿”,這是一句俗話,然而并不是所有的腿部毛病都是自然衰老所導致。有一種疾病叫做下肢缺血,是一種外周動脈疾病,輕癥表現為下肢酸、脹、痛,而重癥下肢缺血(CLI)未經治療甚至可能導致特定的肢體截肢。目前,重癥下肢缺血在國內尚無可治愈藥物。

重癥下肢缺血通常會出現一系列癥狀,包括靜息痛、潰瘍不愈合和壞疽性組織壞死;還與心血管疾病引起的心肌梗塞、中風和死亡風險增加相關,給患者及其家庭以及社會醫療帶來沉重的負擔。

患者的治療選擇通常限于手術動脈重建、血管內治療或截肢。對于有嚴重并發癥、膿毒癥/肢體壞疽的患者或不能行走的患者,不建議進行外科血運重建【1】。因此,在沒有治療選擇的情況下,基于細胞的療法成為了防止截肢的最后手段。

全球形勢嚴峻 疾病風險攀升

據報道,在西方發達國家,每年每100萬人中約有500至1000例新發病例[1]。隨著人口老齡化,加上長期吸煙、II型糖尿病、肥胖和久坐不動等生活方式,患病風險預計將增加(幾乎翻倍)[2]。

在我國,據Sage Group分析,2017年在4200-6000萬外周動脈疾病患者中,有560-630萬人患重癥下肢缺血[3]。由此推測,2020年,我國重癥下肢缺血患者人數可達782萬。根據研究估計[4],25%的重癥下肢缺血確診患者在一年內死亡,30%的患者將接受截肢。

尚無可治愈藥物 臨床需求缺口龐大

重癥下肢缺血的治療目標是最小化其他重大心腦血管意外事件的發生風險,緩解疼痛,促進愈合,保留肢體功能。目前臨床手段有藥物治療、傳統手術治療、血管腔內治療等。

外科手術或血管內手術治療的目的是血管重建以及改善下肢的灌注。盡管技術上取得了進步,但是由于手術風險高以及血管介入不良,仍有超過30%的患者不滿足血運重建的要求。

肢體缺血的其他治療方案包括藥物治療,如降脂、抗血小板和抗高血壓治療,或非藥物治療,如恢復灌注和局部傷口護理。藥物保守治療對于患者來說是一種基礎的治療。

然而,尚無藥物可有效降低重癥下肢缺血患者的截肢率【5】。對于這些病人來說,最后的手術選擇是截肢。據估計,美國每年有208,000例與重癥下肢缺血相關的下肢截肢。不幸是,只有15%的截肢病人能夠用正常的假肢過著正常的生活,而剩下的85%的截肢者不能再次行走【6,7】。

諸多因素導致了這類疾病的臨床治療未滿足長期的結果預期。因此,重癥下肢缺血的治療是一個關鍵的、尚未滿足的醫療需求。當前急需創新方法來擴大血管再生,以拯救生命和患者的四肢,從而提高整體的生活質量。

細胞和基因療法成為市場新風口

科學家們仍在探索更加有效的策略,包括細胞移植治療、細胞因子治療和基因治療在內的生物治療成為了新的治療策略,正在開發的干細胞療法和基因療法為這些患者帶來了新希望。

當前,針對在標準藥物治療不足且難以進行血運重建的慢性動脈閉塞(ASO和Buerger病)患者潰瘍治療的基因治療產品已經在日本有條件批準上市,藥物商品名為Collategene?,由AnGes公司研發,它或許將為慢性動脈閉塞引起的重癥下肢缺血患者提供全新的用藥選擇。

基于干細胞的血管生成技術具有改革危重或慢性肢體缺血治療局面的潛力。2001年日本就報道了應用自體骨髓干細胞移植治療下肢缺血的臨床研究報告,初步肯定了臨床安全性和有效性。國內首醫附屬北京宣武醫院谷涌泉教授2003年也開始報道了此類臨床研究,也取得了較好的效果。

近年來,干細胞治療肢體缺血引發了市場的廣泛重視。2019年,全球市場情報公司TMR發布的《2019年至2026年全球重癥下肢缺血(CLI)治療市場行業分析報告》重點關注了美力敦、雅培以及博雅控股集團旗下TG醫療(原名賽斯卡醫療)等一些具有影響力的企業。博雅控股集團旗下基于手術室即時快速輸注系統的干細胞治療下肢缺血的臨床試驗已經獲得美國FDA的批準進展至臨床Ⅲ期。

2017年,學術期刊《國際干細胞研究》發表結果顯示[8],利用博雅旗下的快速干細胞即時輸注系統制備的骨髓來源干細胞治療重癥下肢缺血具有安全性和有效性;這一系統可以優化細胞制備過程,提高細胞的獲得率和質量,改善患者預后。據悉,目前國內一些醫院也采用博雅旗下的手術室即時系統進行了自體骨髓干細胞移植治療下肢缺血性疾病的臨床研究,并取得了令人振奮的療效。

結語

重癥下肢缺血的患病人數逐年攀升,而目前尚無完全治愈的藥物,臨床治療形成了龐大的缺口。細胞和基因療法的興起為滿足這一需求提供了更多的可能。根據全球最大的臨床試驗注冊系統(clinicaltrials.gov)的數據,截止目前在該系統上登記的干細胞治療重癥下肢缺血相關項目已達60多個。近年來,重癥下肢缺血發病率和死亡率的增加,突出了對這一新療法的臨床轉化的迫切需求,這也意味著針對這種疾病的細胞和基因療法有著龐大的市場前景。