“人老先老腿”,這是一句俗話,然而并不是所有的腿部毛病都是自然衰老所導(dǎo)致。有一種疾病叫做下肢缺血,是一種外周動脈疾病,輕癥表現(xiàn)為下肢酸、脹、痛,而重癥下肢缺血(CLI)未經(jīng)治療甚至可能導(dǎo)致特定的肢體截肢。目前,重癥下肢缺血在國內(nèi)尚無可治愈藥物。

重癥下肢缺血通常會出現(xiàn)一系列癥狀,包括靜息痛、潰瘍不愈合和壞疽性組織壞死;還與心血管疾病引起的心肌梗塞、中風(fēng)和死亡風(fēng)險增加相關(guān),給患者及其家庭以及社會醫(yī)療帶來沉重的負(fù)擔(dān)。

患者的治療選擇通常限于手術(shù)動脈重建、血管內(nèi)治療或截肢。對于有嚴(yán)重并發(fā)癥、膿毒癥/肢體壞疽的患者或不能行走的患者,不建議進(jìn)行外科血運(yùn)重建【1】。因此,在沒有治療選擇的情況下,基于細(xì)胞的療法成為了防止截肢的最后手段。

全球形勢嚴(yán)峻 疾病風(fēng)險攀升

據(jù)報道,在西方發(fā)達(dá)國家,每年每100萬人中約有500至1000例新發(fā)病例[1]。隨著人口老齡化,加上長期吸煙、II型糖尿病、肥胖和久坐不動等生活方式,患病風(fēng)險預(yù)計將增加(幾乎翻倍)[2]。

在我國,據(jù)Sage Group分析,2017年在4200-6000萬外周動脈疾病患者中,有560-630萬人患重癥下肢缺血[3]。由此推測,2020年,我國重癥下肢缺血患者人數(shù)可達(dá)782萬。根據(jù)研究估計[4],25%的重癥下肢缺血確診患者在一年內(nèi)死亡,30%的患者將接受截肢。

尚無可治愈藥物 臨床需求缺口龐大

重癥下肢缺血的治療目標(biāo)是最小化其他重大心腦血管意外事件的發(fā)生風(fēng)險,緩解疼痛,促進(jìn)愈合,保留肢體功能。目前臨床手段有藥物治療、傳統(tǒng)手術(shù)治療、血管腔內(nèi)治療等。

外科手術(shù)或血管內(nèi)手術(shù)治療的目的是血管重建以及改善下肢的灌注。盡管技術(shù)上取得了進(jìn)步,但是由于手術(shù)風(fēng)險高以及血管介入不良,仍有超過30%的患者不滿足血運(yùn)重建的要求。

肢體缺血的其他治療方案包括藥物治療,如降脂、抗血小板和抗高血壓治療,或非藥物治療,如恢復(fù)灌注和局部傷口護(hù)理。藥物保守治療對于患者來說是一種基礎(chǔ)的治療。

然而,尚無藥物可有效降低重癥下肢缺血患者的截肢率【5】。對于這些病人來說,最后的手術(shù)選擇是截肢。據(jù)估計,美國每年有208,000例與重癥下肢缺血相關(guān)的下肢截肢。不幸是,只有15%的截肢病人能夠用正常的假肢過著正常的生活,而剩下的85%的截肢者不能再次行走【6,7】。

諸多因素導(dǎo)致了這類疾病的臨床治療未滿足長期的結(jié)果預(yù)期。因此,重癥下肢缺血的治療是一個關(guān)鍵的、尚未滿足的醫(yī)療需求。當(dāng)前急需創(chuàng)新方法來擴(kuò)大血管再生,以拯救生命和患者的四肢,從而提高整體的生活質(zhì)量。

細(xì)胞和基因療法成為市場新風(fēng)口

科學(xué)家們?nèi)栽谔剿鞲佑行У牟呗?包括細(xì)胞移植治療、細(xì)胞因子治療和基因治療在內(nèi)的生物治療成為了新的治療策略,正在開發(fā)的干細(xì)胞療法和基因療法為這些患者帶來了新希望。

當(dāng)前,針對在標(biāo)準(zhǔn)藥物治療不足且難以進(jìn)行血運(yùn)重建的慢性動脈閉塞(ASO和Buerger病)患者潰瘍治療的基因治療產(chǎn)品已經(jīng)在日本有條件批準(zhǔn)上市,藥物商品名為Collategene?,由AnGes公司研發(fā),它或許將為慢性動脈閉塞引起的重癥下肢缺血患者提供全新的用藥選擇。

基于干細(xì)胞的血管生成技術(shù)具有改革危重或慢性肢體缺血治療局面的潛力。2001年日本就報道了應(yīng)用自體骨髓干細(xì)胞移植治療下肢缺血的臨床研究報告,初步肯定了臨床安全性和有效性。國內(nèi)首醫(yī)附屬北京宣武醫(yī)院谷涌泉教授2003年也開始報道了此類臨床研究,也取得了較好的效果。

近年來,干細(xì)胞治療肢體缺血引發(fā)了市場的廣泛重視。2019年,全球市場情報公司TMR發(fā)布的《2019年至2026年全球重癥下肢缺血(CLI)治療市場行業(yè)分析報告》重點關(guān)注了美力敦、雅培以及博雅控股集團(tuán)旗下TG醫(yī)療(原名賽斯卡醫(yī)療)等一些具有影響力的企業(yè)。博雅控股集團(tuán)旗下基于手術(shù)室即時快速輸注系統(tǒng)的干細(xì)胞治療下肢缺血的臨床試驗已經(jīng)獲得美國FDA的批準(zhǔn)進(jìn)展至臨床Ⅲ期。

2017年,學(xué)術(shù)期刊《國際干細(xì)胞研究》發(fā)表結(jié)果顯示[8],利用博雅旗下的快速干細(xì)胞即時輸注系統(tǒng)制備的骨髓來源干細(xì)胞治療重癥下肢缺血具有安全性和有效性;這一系統(tǒng)可以優(yōu)化細(xì)胞制備過程,提高細(xì)胞的獲得率和質(zhì)量,改善患者預(yù)后。據(jù)悉,目前國內(nèi)一些醫(yī)院也采用博雅旗下的手術(shù)室即時系統(tǒng)進(jìn)行了自體骨髓干細(xì)胞移植治療下肢缺血性疾病的臨床研究,并取得了令人振奮的療效。

結(jié)語

重癥下肢缺血的患病人數(shù)逐年攀升,而目前尚無完全治愈的藥物,臨床治療形成了龐大的缺口。細(xì)胞和基因療法的興起為滿足這一需求提供了更多的可能。根據(jù)全球最大的臨床試驗注冊系統(tǒng)(clinicaltrials.gov)的數(shù)據(jù),截止目前在該系統(tǒng)上登記的干細(xì)胞治療重癥下肢缺血相關(guān)項目已達(dá)60多個。近年來,重癥下肢缺血發(fā)病率和死亡率的增加,突出了對這一新療法的臨床轉(zhuǎn)化的迫切需求,這也意味著針對這種疾病的細(xì)胞和基因療法有著龐大的市場前景。